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       200 年前，英国医生 James Parkinson 描述了一种会不由自主地颤抖的疾病，就是我们现在所说的帕金森病。

       治疗它的治疗药物有六大类，但是万变不离其宗，它们都是以直接增加脑内多巴胺的水平、或延缓多巴胺的代谢分解为中心来实现治疗目的的。毕竟在大家的认知中，帕金森病的一个主要病理特征就是多巴胺能神经元死亡，多巴胺分泌减少。这导致基底神经节的抑制信号减少，丘脑兴奋的状态就是病因所在。

       但是！近期发表在《细胞》子刊《神经元》杂志上的一项研究可能要颠覆这一传统认知了。来自韩国科学技术高级研究所（KAIST）和南洋理工大学的科学家发现，增加基底神经节的抑制信号，竟然会让丘脑更加兴奋，从而增加肌肉活动乃至震颤 [1]！这也就能解释，为什么很多患者吃了可以增加多巴胺水平的左旋多巴，反倒抖得更加厉害了。

       棕色为丘脑，紫色为基底神经节

       基底神经节发出的信号在丘脑汇总，丘脑将运动信号投射到大脑皮层，引起肢体活动

       大家知道，我们的大脑工作起来是非常复杂的，这个“司令塔”要分成好多个部门。简单来说，“参谋部”基底神经节发出信号，到了“情报中心”丘脑引起神经元的响应，“通信员”大脑皮层得到了动作指令，相应的“执行部队”也就是我们的肢体才能行动。

       为了保证准确完成任务，基底神经节会发送两种信号，一种给丘脑鼓劲儿，一种让丘脑冷静。两股力量互相制衡，丘脑发出不偏不倚的动作信息，你就能做出想要的动作了。

       我们大脑中的多巴胺有助于“抑制信号”的发送，所以它的水平降低会减少抑制信号，“大胆谨慎”只剩大胆，丘脑兴奋过头一个劲儿发令前进，这个观点从 1980 年开始就成为了一种共识。所以临床上以增加多巴胺水平为起点，增加基底神经节的抑制信号、降低丘脑兴奋劲儿，缓解运动障碍这个思路看起来真的没毛病。

       可如今，科学家发现，“参谋部”基底神经节固然有变，但的问题竟然是出在了“情报中心”丘脑身上。

       以前的时候，想说明这个问题还是挺难的，因为丘脑同时要听多个脑部区域的命令 [2]，很难单独研究基底神经节对它的话语权有多大。现在，我们有了光遗传技术。研究者们改造了小鼠的大脑，使神经对光敏感，利用不同波长的光控制脑部区域是否参与工作，这就能看清它们分别都管啥了。

       利用这种神奇的技术，研究者们终于找到了主管的负责“人”——“参谋部”基底神经节负责抑制信号的苍白球（GPm）和“情报中心”丘脑负责增强信号的丘脑腹外侧核（VL）。从 GPm 到 VL 的信号传递通路就是“抖啊抖”现象的关键。

       在实际实验中，对 GPm 施加光刺激让它“工作”，光频率达到 20Hz 以上，就能够观察到明显的肌肉震颤，肌肉收缩的幅度随光刺激的频率和持续时间变化。

       蓝色方块表示光刺激，绿色箭头表示肌肉活动，红箭头表示肌肉震颤

       同时监测 VL 神经元的活动情况，研究者发现，在对 GPm 施加光刺激以后，虽然 VL 神经元一时间被“打蔫儿了”，但是马上又会变得异常的活跃。就好像你用手向下拍皮球，皮球触地之后反而会弹得更高。研究者把这种现象叫做“回返式放电（rebound firing）”。

       巧合的是，这种现象与之前其他研究中发现的“回返式爆发放电（rebound burst firing）”有相似之处，于是研究者大胆猜测，在回返式爆发放电中起关键作用的 T 型 - 钙离子通道 [3] 应该在回返式放电中也有参与。

       研究者敲除了相关的编码基因，使 T 型 - 钙离子通道失去功能。果不其然，对缺陷小鼠施加光刺激，和正常小鼠相比，虽然也观察到了 VL 神经元被抑制，但是却并不会随之出现异常活跃状态，回返式放电也显着减少了，肌肉震颤现象则完全没有发生。

       可见光刺激（蓝色）之后，左侧正常小鼠表现出了明显的回返式放电（红色箭头），并产生了肌肉震颤现象（蓝色箭头）；右侧缺陷小鼠表现出了被抑制，但是回返式放电显着减少，无肌肉震颤。

       是敲除离子通道降低了 VL 神经元的放电能力吗？研究者发现却也并非如此，VL 神经元的放电速率和阈值并没有什么变化。不是质变就只能是量变了，也就是说，产生回返式放电的神经元减少了。研究者得出结论，运动信号强弱，取决于产生回返式放电的 VL 神经元数量。

       与此相应的是，研究者在帕金森小鼠模型中发现，在缺乏多巴胺的情况下，能产生回返式放电的 VL 神经元，数量是异常增加的。

       当研究者使用光抑制 GPm 活动、或者用药物减少异常 VL 神经元的数量，都明显降低了回返式放电现象，帕金森模型小鼠的运动障碍症状立刻消失了。

       这也就是说，传统认知以为，帕金森患者多巴胺水平低下，导致基底神经节抑制性输出变弱，运动信号过度兴奋，从而使用左旋多巴——补充多巴胺来增强基底神经节信号治疗运动障碍，这个思路很可能是错误的。其实，增强基底神经节的抑制性输出，会导致丘脑神经元的反弹性活跃，增加肌肉震颤，在低水平多巴胺的情况下更是如此。异常 VL 神经元增加，才是帕金森病运动障碍的真正原因。

       本项研究的通讯作者之一、来自 KAIST 的 Daesoo Kim 教授说：“这研究推翻了三十年来对帕金森病症状的共识。”第一作者 Joengjin Kim 博士也表示：“这个研究对治疗帕金森症状的意义深刻，我们很快就可以在不使用多巴胺前体——左旋多巴的情况下，缓解运动障碍。”[4]

       自从 1976 年被投入临床，左旋多巴就是帕金森治疗的“金标准”，几十年来没有新型药物能够超越；近年的帕金森药物研发也频频受挫。希望这项新研究能够给科学家们一块新的天地。

       参考资料：

       [1] Kim， J.， Kim， Y.， Nakajima， R.， Shin， A.， Jeong， M.， Park， A. H.， ... & Cho， S. H. (2017). Inhibitory Basal Ganglia Inputs Induce Excitatory Motor Signals in the Thalamus. Neuron， 95(5)， 1181-1196.

       [2] Selective GABAergic innervation of thalamic nuclei from zona incerta. Barthó， P.， Freund， T.F.， and Acsády， L.Eur. J. Neurosci. 2002； 16： 999–1014

       [3] Lack of the burst firing of thalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking alpha(1G) T-type Ca(2+) channels.Kim， D.， Song， I.， Keum， S.， Lee， T.， Jeong， M.-J.， Kim， S.-S.， McEnery， M.W.， and Shin， H.-S.Neuron. 2001； 31： 35–45

       [4] https：//www.sciencedaily.com/releases/2017/09/170926105523.htm