最近十年来，科学家们在医疗健康领域取得的成就可谓空前。从肿瘤到心血管疾病、从传染病到罕见病，医学工作者们几乎每一天都在为患者带来更好的治疗手段。然而，在神经退行性疾病尤其是阿尔兹海默症（AD）治疗领域，科学家们可谓是备尝苦果。近十几年来，与之有关的头条消息几乎都是临床III期研究失败、某某公司退出该疾病领域药物开发。
不过，在这一领域中仍有众多勇士在不断探索。vTv Therapeutics公司就是其中之一。vTv公司开发的新疗法azeliragon将在2018年迎来两项临床III期研究结果。一旦取得突破，vTv公司就将在该领域超越百健、礼来和默克，迈入一线行列。
vTv公司CEO Stephen Holcombe表示，如果临床III期结果良好，公司将在2019年提交上市申请，这也是近15年来，AD领域的首个新药申请。此前azeliragon已经获得了FDA加速审批待遇并顺利将该药物带入两项临床III期研究中，公司预计这两项研究数据将分别于2018年第一季度、第二季度陆续公布。
Azeliragon是一种口服活性小分子药物，能够特异性激活晚期糖基化终产物受体（RAGE）。前期研究显示，RAGE与阿尔兹海默症的发病机理有关。β-淀粉样蛋白能够在血脑屏障处以及神经元等位置与RAGE发生作用。研究人员认为，该受体与淀粉样蛋白形成、神经元炎症以及慢性神经元功能丧失有直接关系。Azeliragon是依托于公司的TTP转化平台开发而来，科学家们为了这一药物已经倾注了18年的心血。
尽管有人认为，礼来此前solanezumab临床III期的折戟已经宣布了阿尔兹海默症β淀粉样蛋白致病理论的死亡，但vTv公司却有着不同想法。公司认为目前主流的β淀粉样蛋白学说以及tau蛋白学说都是RAGE导致阿尔兹海默症机理的一部分。vTv公司能够在前人失败的地方找到一条道路。
不过，值得注意的是，vTv公司的这一产品并无法逆转AD给患者带来的损伤，只能帮助延缓这一过程。在此前的临床IIb研究中，azeliragon在治疗轻-中度患者群体中表现出良好效果。在为期18个月的治疗中，轻度AD患者按照ADAS-Cog11表（阿尔兹海默症检测金标准之一）有4.0分的改善，而中度AD患者也有3.1分的改善。
而azeliragon的开发也不可避免的吸引了大量目光。Holcombe表示，目前已经有大型医药公司对这一药物表示出浓厚的兴趣。
阿尔兹海默症和其他类型的健忘症已经成为一个日益严重的健康问题。仅在美国，阿尔兹海默症就已经成为了全年龄段人群死亡的第六大原因，65岁以上人群死亡的第五大原因。据统计，2050年全球阿尔兹海默症患者总数将超过1.31亿人。
目前临床使用的药物，主要为缓解认知功能障碍和**异常，包括胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、中药干预、他汀类药物、抗**病药、抗抑郁药、抗焦虑及镇静催眠药等，但大都是治标不治本，虽能起到一定的缓解作用，但最终无法控制疾病的恶化。
2017年10月《自然药物发现》曾发表了一篇截至2016年失败和在研AD药物研发资金去向的分析文章。文章把AD领域里59个终止项目（37个有足够公开信息用于这个分析）、88个在研项目（61个有足够公开信息）、和5个上市药物的作用机理分成8大类，然后根据各类机理招募病人数目以及各期临床单个病人消耗计算研发总投入。作者发现，已经失败的项目主要集中在粉状蛋白通路、Tau蛋白、神经免疫和神经传递这几个大方向。而在研药物主要集中在粉状蛋白和Tau。有36%的项目属于机理不清类别，而胞饮、自噬等机理几乎没有临床在研项目。
2017年2月，美国默克宣布停止开发β淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）抑制剂verubecestat治疗轻度到中度AD的二/三期临床试验。2017年9月，美国Axovant公司宣布其开发的intepirdine在治疗轻度到中度AD的3期临床试验中关于认知能力和日常生活能力的两项主要疗效终点都没有达到。2018年1月初，辉瑞宣布将停止AD和帕金森症治疗药物的开发。
即使遭遇如此挫折，科学家们仍然没有放弃希望。礼来的官网上有这样一段话代表了所有在AD领域奋斗的科研工作者的心声：
“We have been commited to Alzheimer’s research for nearly 30 years, and our commitment grows stronger every day.”（新浪医药编译/羊药师）
文章参考来源：Meet the Unnoticed Alzheimer's Biotech Facing a Make-or-Break 2018
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