这是一位科学家的成功故事——他让一种能挽救患者生命的药物“起死回生”。传奇经历的背后，是他对科学纯粹的奉献**和对生命的热忱。

       体彩竞彩官方app是Impact Biomedicines首席执行官，该公司于2016年秋季创立，首轮融资2200万美元，最近以70亿美元被Celgene收购。Celgene对Impact的新药fedratinib非常感兴趣，这是一种高度选择性的口服小分子JAK2激酶抑制剂，已被证实有望成为骨髓纤维化血液癌的潜在治疗药物。

       Fedratinib是Hood博士在TargeGen公司工作期间共同发现的。2010年，TargeGen把该产品出售给了Sanofi。然而，因临床试验期间发现了韦尼克脑病（WE），美国FDA要求临床试验暂缓进行，于是Sanofi终止了对fedratinib的开发。WE是一种维生素B1缺乏的急性神经病症。

       事实上，在临床试验期间，这种药物让很多患者受益。在医生和患者的敦促下，Hood博士辞去工作，投入自己的资金，重新获得了该药物的许可。他也不负众望地让这款曾被搁置的新药“起死回生”——2017年8月，FDA取消了对fedratinib的临床限制。

       近日，药明康德战略计划资深顾问Rich Soll博士与Hood博士进行了一场专访。值得一提的是，Rich Soll博士曾在TargeGen与Hood博士有多年的同事之谊。下面就让我们士一起走近Hood博士，来了解他跌宕起伏的故事，以及他公司名称Impact的来由。

       Q：首先，我们来聊聊JAK2抑制剂。您能简单描述一下它的进化史和临床试验的进展吗？

       体彩竞彩官方app：正如您所知，fedratinib是激酶JAK2的高度选择性抑制剂。JAK家族对身体的许多不同功能都很重要。JAK2对于驱动干细胞变成红血球和血小板非常重要，当它发生突变时，它会驱动许多骨髓增生性肿瘤（MPNs），如真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化。其中，最严重的预后是中高度风险性骨髓纤维化，这种疾病的患者一般在确诊后只有2-3年的生存期。大约一半的骨髓纤维化患者JAK2（JAK V617F）中有单一突变，另有40％的突变是MPL或CALR，从而导致JAK2的激活。在任何一种情况下，JAK2激活都会造成疾病，因此抑制JAK2能够治疗疾病。

       ▲骨髓增生性肿瘤（MPN）的特征是JAK2，MPL或CALR的突变。如图所示，JAK2的突变激活是MPN疾病的主要驱动因素（图片来源：Impact Biomedicines官方网站）

       Q：Fedratinib的独特之处是什么？您在该药物的发现方面扮演了什么角色？

       体彩竞彩官方app：Fedratinib在所有基于临床选择而被评估的抑制剂中，对JAK2的选择性是的，这很重要。因为其他JAKS调节免疫功能，因此抑制可能导致免疫抑制和血小板减少症——血小板生成减少导致出血。蛋白激酶扫描进一步增强了它的选择性，flt3被确认为唯一能被显著抑制的其他蛋白激酶。

       该化合物本身在TargeGen发现。这里我们还有另外一个故事。TargeGen是圣地亚哥的一家生物技术公司，成立于2001年。我领导了大部分生物学项目，其中包括JAK2抑制剂项目。

       Q：您让人们支持fedratinib的策略是什么？

       体彩竞彩官方app：早期阶段，我们与关键意见领袖（KOLs）密切接触，听取他们的意见，以帮助设计临床试验，并且我们也与KOLs在临床前进行了合作。关于fedratinib的研究论文由梅奥诊所（Mayo Clinic）的Ayalew Tefferi博士、Gary Gilliland博士、以及Catriona Jamieson医生编写。所以，我们有很多人在患者之前就接触过这种分子。在研究进程中，我有机会获得大量与KOLs合作的第一手经验，能够设计临床方案，并与他们一起做进一步的方案拓展。同时，我们是一家有风险投资支持的公司，所以我们非常有兴趣与其他公司建立合作，帮助我们开发分子。最终，我们在2008年与Sanofi订立了一份口头协议来开发这种分子。他们将收购TargeGen以获得该化合物。

       Q：这项临床试验是如何进行的？

       体彩竞彩官方app：这种分子在临床试验中确实表现得很好；它不像已经试验的其它分子那样会产生免疫抑制或血小板减少症，所以总体上安全性相当好。此外，它具有的初次缓解率，即脾 脏尺寸减小，这已经在骨髓纤维化患者试验中得到观察。更令人印象深刻的是Jakarta2期试验，该试验证明了fedratinib对唯一获批的ruxolitinib疗法产生耐药的患者具有活性，缓解率在50-60％之间。Ruxolitinib在三个不同试验中的主要缓解率约为32％，而fedratinib的缓解率几乎是该获批疗法的两倍。所以这些缓解率对于患者来说是具有深远意义的。

       Q：虽然这种药物已经在许多患者中被证明是成功的，但它遇到了困难。您能给我们介绍下吗？

       体彩竞彩官方app：2013年，一名法国患者在服用该药物数周后，出现了一种被称为WE的病症。任何时候，出现与研究药物相关的副作用，都是非常可怕的。现实情况是，这是一种维生素B1缺乏症，导致脑肿胀，混沌和行走困难。患者通过补充维生素B1（硫胺素）可以预防、治疗和逆转病症。WE大约发生在1.2％的普通人群中，而其在fedratinib的试验中发生的次数要少得多。

       但在这个病例发现时，已经有近1000名患者接受了该药物的治疗。Sanofi回顾性分析了临床资料，并确定了8例有WE神经症状的患者。美国FDA随即宣布该临床试验暂缓进行，并提出相关建议，但Sanofi决定终止对fedratnib的进一步开发。Sanofi收集了160名患者的硫胺素数据，发现这些数据是正常的。毋庸置疑，持续接受fedratinib成功治疗的患者不得不放弃该药物，重回标准疗法。结果，大多数患者的治疗以失败而告终。

       Q：接下来发生了什么？

       体彩竞彩官方app：患者试图找回fedratinib，因为他们都几乎奄奄一息，因而他们努力探寻能够让他们得到该药物的突破口。因为我在1期临床试验中发挥了重要作用，因而医生及患者直接找到了我。这些患者和医生的最初要求是充分利用现有药物的有限供应；但不幸的是，我的这项努力没有取得成功。

       包括Moshe Talpaz先生，Claire Harrison女士和Catriona Jamieson女士在内的许多医生都敦促我继续努力。对我而言，这个决定性的时刻来自圣地亚哥患者Theresa女士，我通过她的医生Catriona Jamieson女士认识她。Theresa女士接受了fedratinib五年半的治疗，发现她的骨髓纤维化从3级（严重程度以0-4级评估，3级为非常严重）一路降低到0级；她的脾 脏大小完全正常。只要她服用该药物，就能过正常的生活，没有疾病症状。但不久后，因为没有这种药物，她就开始发病，ruxolitinib的治疗对她没有效果。我们竭尽全力去获取fedratinib，但不幸的是，没有及时拿到。不久，她去世了。Moshe Taplaz医生有11位患者参与了fedratinib的1期和2期临床试验，他们都对治疗产生临床缓解，但自药物被取消后，全部都去世了。

       Q：您如何从Sanofi拿回该药物，并请FDA解除临床限制？

       体彩竞彩官方app：医生们不断敦促我拿回fedratinib的许可，因为这是一种非常好的药物，对很多人都有帮助。患者在停药前长达5年的治疗过程中都有持续的缓解。不少患者都因为这个疾病而去世，如果他们能够持续服用这种药物，其结果可能会不同。我觉得有义务，实际上是道义上的责任，继续为患者提供这种药物。这是做正确的事。我的妻子也赞同我的决定。

       为了拿回这种药物，我在2016年3月辞职，自己投入25万美元。由于特定的商业考虑，我不得不在120天内筹集至少500万美元。为了这一事业的成功，我得到了Medicxi（比利时之外）的支持，他们唯一的要求是他们想要投入1500万美元而不是500万美元，以便在公司获得合理的所有权比例。

       我们搜寻了与临床暂缓相关的试验数据，并得出结论：神经系统的结果与药物无关。我们在2017年向FDA呈报了我们的分析结果，最终得以解除临床限制，我们也进一步完善了风险缓解措施。FDA表示，2013年的双盲、设置安慰剂对照的3期临床试验缓解率非常高，它的结果足够用于新药申请（NDA），目前仍然有效。所以，我们有了一个可以在没有任何额外临床研究的情况下提交NDA的药物，这种药物具有明确的疗效且对患者安全。它不会抑制免疫系统，并且不会损害血小板计数。

       Q：之后，Impact Biomedicines的业务迅速发展，包括与Celgene的合作。那是如何发生的？

       体彩竞彩官方app：正如您所知道的，对于那些能够迅速上市的药物会有很多市场需求，所以一旦临床限制被解除，一些公司对这种产品表现出的高度兴趣并不令人惊讶。在我们看来，Celgene是血液学和肿瘤学方面显而易见的合作伙伴；他们擅长这个领域，并专注于患者。我们六个人的公司在一位银行家的帮助下，在12月下旬与Celgene就一般条款达成了协议。就在摩根大通医疗健康年会（JP Morgan Healthcare Conference，JPM）的前一天，我们签署了协议，并在JPM的首日宣布了我们的合作。

       Q：这是一个非常感人、且鼓舞人心的故事。我记得，这个故事后来被迅速传播开。

       体彩竞彩官方app：最初Catriona女士以及其他一些医生和患者是在2016年3月底开始联系我的，我们于2016年10月结束了融资，所以这总共是7个月的时间。但与Sanofi和TargeGen的谈判花费了几个月的时间，所以我们真正开始是在5月份左右。然后，我在6月份和二十个多个团体进行交谈，并在7月或8月左右与Medicxi交流。之后30天内，我们签署了意向书，到10月份，我们有了现金流。

       我也意识到，还有很多拥护者和这个领域的KOL支持这份事业，他们是Claire Harrison女士，Moshe Talpaz先生，Ann Brazeau女士和Catriona Jamieson女士等等。Catriona女士也成为我们公司的共同创始人。他们在与同事和患者会面时的倡议确实促使该药物快速被接受。在TargeGen解散之后，事情放缓了。尽管如此，他们依旧对还在实验室中的这种药物充满信心，直到他们在患者身上看到疗效。

       我曾以为我们会非常顺利地获得FDA的绿灯放行。然而，CMC（化学、生产、控制）开发受到限制，要在圣地亚哥找到具有临床晚期/上市经验的人员也受到限制。于是，我做出的一个决定：去找对这个项目熟悉和有经验的团队——药明康德。显而易见，我们需要Sanofi之外的一个小组进行CMC开发。而对于一些供应商来说，原材料的获取需要12到14个月的时间。而药明康德在不到4个半月的时间里完成了整个项目，都在GMP规范下完成了整个工艺流程，提前一个月交付69公斤原材料，而不是50公斤，且纯度极高。

       Q：感谢您的选择。事实上，为TargeGen项目完成原始晶体结构的Crelux，现已是药明康德的子公司了。而您也从科学家转变为具有很大影响力的企业家，能概述一下您的历史并描述一下影响您事业的因素吗？

       体彩竞彩官方app：我在德克萨斯州的牧场长大，就读于公立学校。在德克萨斯A&M大学（Texas A&M University）获得博士学位之后，我作为博士后研究员与Dave Cheresh博士一起在Scripps研究所工作。我负责创建自己的项目。我为基因递送项目开发了相当数量的化学组成。Scripps研究所是一个相当独特的地方，因为那里既有伟大的生物学家，又有令人惊叹的化学部门。基因递送的研究使TargeGen得以创立。这是一个开拓眼界的地方，并可以把学术项目转化为商业成果和应用。

       Q：到目前为止，您认为您职业生涯中最显著的成就是什么？

       体彩竞彩官方app：让FDA重新认可这种药物是一个挑战。它曾被搁置，而我们这样一个小团体让FDA重新考虑我们的试验数据并仔细审查。请FDA参与并聆听我们的报告是我生命中最快乐的时刻。当临床限制宣布被取消时，我当时的心情就好像是5岁时过圣诞节。

       Q：这是否是另外一种信心的表示，即激酶抑制剂可超越癌症或肿瘤学的应用？

       体彩竞彩官方app：当然，我认为这是另外一个充满机遇的领域。事实上，就工作水准和精准医药水平而言，肿瘤学，或是自身免疫疾病领域在许多方面都处于领先地位。

       Q：那么接下来呢？

       体彩竞彩官方app：我要确保Celgene的NDA得到受理，所以我在未来几个月将与他们合作。还有其他一些让我很兴奋的公司，我已经有一些想法与他们合作。

       Q：您想对那些正在考虑从事医疗健康行业和药物发现的年轻人说些什么？

       体彩竞彩官方app：没有什么比你工作的终极目标是拯救生命更有价值的了。我认为，如果你能解决多维难题——药物PK、安全性、以及投资者——那么你会有机会成就一番大事业。

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