本文精选了2017年Roche、Merck等制药巨头递交的新型化合物专利申请,涉及抗癌、老年痴呆、抗病毒等领域。目前这些化合物还处于早期研发阶段,至于能否真正成为新的药物,还需要看进一步的研究。但是,其新颖的结构以及作用机制,对我们有很大的参考价值。
Merck:新型抗癌化合物专利
图1 Merck ATR抑制剂专利化合物
癌症是生命健康的重大威胁,至今仍未完全克服。癌症的本质是机体组织在内外致癌因素作用下发生的恶性增殖,因而抑制癌细胞的恶性增殖是治疗癌症的根本。细胞增殖分为G1期、S期、G2期和M期,整个过程由三个细胞分裂“检验点”(CheckPoints)调控:G1期检验点、G2/M 检验点以及纺锤体检验点,只有经过“检验点”的“核查”,分裂才能顺利进行,如果中途出现错误,细胞分裂要么等待DNA修复完成,要么则停止分裂进程,因此DNA损伤修复是细胞分裂过程的重要保障。
ATR与DNA损伤的探测以及修复过程密切相关。当DNA复制受到内外因素的影响而导致复制叉停滞,大量累积的单链DNA激活ATR,活化后的ATR磷酸化Checkpoint Kinase 1,进而引起细胞周期的暂停或停止,由于癌细胞的频繁增殖,其发生DNA损伤的概率也更高,同时在化疗药物以及电离辐射的治疗下,也会导致癌细胞分裂时DNA的损伤,通过抑制ATR蛋白的活性,进而阻止癌细胞的DNA损伤修复,从而达到治疗癌症的目的。
图1描述了一种新型高效的ATR抑制剂,具有良好的药理学特性,该专利申请者一共合成了93个通式化合物,其中具有代表性的6个化合物表现出非常好的抑制活性,尤其是A1、A6以及A15。
备注:ATR,Ataxia telangiectasia and Rad3 related.
Merck:新型Toll like receptor 7/8 拮抗剂专利
图2 Merck新型Toll like receptor 7/8 拮抗剂专利
Toll-like受体在细胞病原体识别中具有重要作用,在人类基因组中,Toll-like受体有10种,分别在炎症反应、自身免疫疾病、癌症、感染中发挥作用。Toll-like受体主要表达在防卫性细胞中,如巨噬细胞、自杀伤细胞等,能够识别从病原微生物释放出来的分子,如病毒的DNA或RNA,当这些分子被Toll-like受体识别后,会刺激免疫系统释放干扰素。
不同的Toll-like受体结合位置不一样,有些在细胞表面,有些则在细胞内,例如TLR-4主要在细胞表面识别,而TLR3,7,8以及9则是在细胞内识别入侵微生物所产生的核酸,如TLR 7 和 8可以被病毒的单链RNA激活,其中,TLR7和自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮等)有密切关系,而TLR8则和癌症、风湿性关节炎等有关。
对于Toll-like受体激动剂的研究大多数都在临床试验阶段失败了,该专利涉及的化合物为TLR7/8受体的双重拮抗剂(图3),主要用于治疗或者预防因TLR7/8失调产生的疾病,如自免疫失调、炎症以及感染等。
Gilead Sciences:新型法尼醇受体激动专利
图3 Gilead Sciences 新型FXR激动剂
在肝 脏中,FXR的活化调控胆汁酸的转运以及糖、脂代谢相关基因的表达。研究表明,鹅去氧胆酸是FXR的内源性配体,激活FXR引起胆汁酸结合蛋白以及FGF19(纤维母细胞生长因子)表达水平的升高,FGF19分泌进入门静脉循环,随后在肝 脏中与FGFR4受体结合,活化MAPK信号通路,进而引起CYP7A1(胆固醇7α羟化酶)表达的下调,另外,通过诱导SHP(小异源二聚体伴侣分子)下调CYP7A1的表达,通过这两条途径,可减少胆汁酸的合成。
另外,FXR还可以调节胆汁酸解毒相关酶的表达,促进胆汁酸的泌出,抑制胆汁酸的合成和肝细胞对其的吸收。FXR还能调控甘油三酯代谢以及脂肪再生,活化FXR后抑制SREBP-1c的活性,而后者则是脂肪再生酶系的关键转录因子。
因此,FXR是一个潜在的肝病及代谢类疾病的作用靶点,如胆汁淤积相关疾病和非酒精性脂肪肝炎(NASH),2型糖尿病等。由于其在脂肪代谢过程中的重要作用,还可用于血脂异常的治疗。
该专利申请人一共合成11个通式化合物(图3),具有代表性的4个化合物表现出良好的活性。
Roche:阿尔茨海默氏症新型化合物
图4 Roche阿尔茨海默氏症新型化合物
阿尔茨海默病(AD)是一种神经系统退行性疾病,临床上以记忆障碍、失语、失认、等全面性痴呆表现为特征,俗称老年痴呆症,单在美国就有近500万患者。随着我国人口老龄化的进程,阿尔茨海默病将会成为公共健康的重大威胁。
然而直到今天,其发病机理仍未了解清楚,不过有研究表明,阿尔茨海默病和脑部“老年斑”以及大脑皮层和皮层下神经纤维缠结有密切关系。脑部“老年斑”是β淀粉样蛋白斑块造成的,该蛋白被认为是一种神经毒剂,它是由Aβ42蛋白形成,而Aβ42蛋白则是淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由β-分泌酶和γ-分泌酶有序切断产生,因此β-分泌酶和γ-分泌酶是抑制β淀粉样蛋白斑块形成的靶点。
该专利描述了一类可以抑制γ-分泌酶的化合物(图4),其中比较有代表性的几个化合物在体外测试中展现出了优良的活性。
Hetero Laboratories Limited.:白桦脂酸衍生物类抗病毒化合物
图5 印度熙德隆制药HIV成熟抑制剂专利
据估计,2016年全球约有3.6亿人感染艾滋病毒,目前对于艾滋病的治疗手段主要是用核苷类以及非核苷类抗病毒 药物,但容易产生耐药性,因此就需要不断开发新的抗病毒 药物或采用复方制剂(也称为鸡尾酒疗法)。白桦脂酸是人们从白桦树皮、酸枣仁等植物中提取分离的一种具有抗HIV作用的化合物,主要通过抑制病毒的“成熟”过程,从而达到抗病毒作用。
印度熙德隆制药通过对白桦脂酸进行结构修饰,得到了一系列具有明显抗HIV作用的化合物(图5),专利中描述的化合物2在血浆结合测试中,IC50值在10 nm以内,具有明显的抑制病毒复制作用。
总 结
癌症、阿尔茨海默病、艾滋病等目前还未完全被人类克服,开发新的药物和治疗手段迫在眉睫。而对处于起步阶段的中国一类新药研发事业来讲,跟进和参考国外大型制药公司的研发进展,具有重要意义,从学习到自我创新,不失为一种成长的捷径!
参考来源:
1. Andrs, M.; Korabecny, J.; Nepovimova, E.; Jun, D.; Hodny, Z.; Moravcova, S.; Hanzlikova, H.; Kuca, K. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 2014, 14 (10),805?811;
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4. Bursavich, M. G.; Harrison, B. A.; Blain, J. F. Gamma Secretase Modulators: New Alzheimer’s Drugs on the Horizon? Journal of Medicinal Chemistry 2016, 59, (16), 7389?7409.
5. Celletti, F.; Sherman, G.; Mazanderani, A. H. Curr. Opin. HIV AIDS 2017, 12, 112.
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