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       在蛋白降解药物研发这一热门领域，最近又现新贵。近日，Cedilla Therapeutics公司宣布获得了由Third Rock 投资的5600万美元的A轮融资，以开发他们针对癌症驱动蛋白质稳定性的新型小分子的目标。

       Cedilla Therapeutics公司正在全力推进蛋白降解药物开发，他们得到投资方支持的杀手锏在于，他们正在通过一种独特、非常规的方法来降解致病性蛋白质，以达到治疗癌症的目的。

       图片来源：Cedilla官网

       入局蛋白降解药物研发领域

       蛋白质降解药物之所以热门，原因在于传统药物的局限性——传统的小分子和抗体药物只能靶向阻断大约20%的蛋白，而蛋白降解药物则是试图将小分子设计成为一种新型药物，将这些蛋白送入蛋白酶复合体将之完全降解。这种区别于过去传统小分子阻断蛋白的功能早已经引发各界的广泛关注。

       放眼全球领域，已经有诸多医药企业和生物技术公司在该领域布局。如Arvinas，Kymera以及C4 Therapeutics以及诸多的科研机构等均是早期的开拓者。今年1月，全球性医药企业辉瑞公司也涉足其中，与Arvinas签署一项研究合作和许可协议，目标就是使用后者专有的PROTAC平台，发现和开发可降解致病细胞蛋白的小分子疗法。

       过去大家多通过控制泛素过程来解决蛋白降解问题，其本质在于通过使用连接酶至靶标，从而标记致病性蛋白并将蛋白质送至细胞的“废物处理系统”中。

       那么，如今Cedilla的被认为“非常规”的技术路径是否会优于其他竞争对手，则是吸引Third Rock Ventures愿意拿出5600万美元来支持的核心和关键。

       据悉，Third Rock几个月来一直在紧锣密鼓地为这个全新的想法做计划。6个月之前，他们就聘请了Alexandra Glucksmann博士作为该风险投资公司的常驻负责人，目的就是要立即将她放在 Cedilla掌舵人的位置上，现在她是Cedilla公司首席执行官。据Glucksmann博士透露，该公司已雇佣了12名员工。

       图片：Cedilla团队 图片来源：Cedilla官网

       瞄准蛋白降解路径的“上游”

       那么，Cedilla公司的技术和方法有哪些创新？对此，Glucksmann博士表示，“我们要做的是整个过程的上游，也就是从靶标开始，并应用不同方法来达到降解的目的。而不是从技术开始，那样我们就不得不进一步寻找目标，也会受到现有技术的限制。”

       该公司CSO Brian Jones博士也指出，其他公司正在努力的方向是“下游效应机器(downstream effector machinery)”。 这种方法的机制在于使那些受损或不需要的蛋白质被泛素标记，然后被送到蛋白酶复合体中被降解。

       他还表示，蛋白质不仅仅是先天性分解，实际上细胞也会改变泛素化上游的蛋白质稳定性。而Cedilla正是要发现和寻找这些过程。“我们正在寻找的是这个机器的上游关键点，它们控制着蛋白质从自然运行状态到易感状态之间的转变。”也正是这种转变使得蛋白质能够在机制的下游被降解。

       “Cedilla正在使用更传统的小分子药物在泛素化过程之前使致病蛋白质不稳定。一旦蛋白质不稳定，细胞就会识别它们的功能障碍，并将它们扔在‘废物处理系统’中。公司也正在研究一种方法来绘制出蛋白质之间的化学键，目标是通过破坏与其他蛋白质的结合来“孤立”目标蛋白质，使目标蛋白质进入不稳定状态。”Glucksmann博士称。

       据Brian Jones博士的介绍，Cedilla公司正在多管齐下采取不同的方法来实现降解蛋白的目标。其中包括三种中心靶向的方法：

       一种是通过小分子与靶蛋白结合引发生物物理变化，从而使蛋白质被降解机器所识别；

       第二种方法则包含上游调节器，通过小分子靶向一个控制蛋白质稳定性的过程，而并针对蛋白质本身；

       第三种被称为‘蛋白质孤立（protein orphaning）’，也就是说，当它与其他蛋白结合时，通过干扰蛋白与蛋白的相互作用来破坏蛋白质的稳定性。

       还有第四种方法，即通过大规模蛋白质组学来绘制蛋白质易感性图谱。这使得公司能够在蛋白质组中评估每一种蛋白质，以找出哪些条件可能有利于或阻碍降解，并确定以上三种方法中的哪一种最适合。

       “我们设计了一套系统的方法来发现控制蛋白质稳定性的规则，我们将用它来寻找新的治疗干预点。我们系统整合的产品引擎工具使我们能够对任何感兴趣的蛋白质进行研究，并为需要的患者提供精确治疗方案。”Glucksmann博士说。

       她还表示，Cedilla已经在同时运行8个早期阶段的项目，Third Rock的新资金将被用来确定哪些候选项目将被选择进入临床。该公司认为这项技术可能有广泛的应用。“我们最初专注于肿瘤靶点。”Brian Jones博士补充说。“我们也相信我们的小分子方法是广泛适用的，例如访问中枢神经系统的靶点。”

       这种不同于以往的蛋白质降解路径能否成为颠覆性的技术创新，能否将蛋白质降解药物研发模式带入2.0时代，还需我们拭目以待。

       参考资料：

       [1] Third Rock Ventures Launches Cedilla Therapeutics with $56 Million Investment to Target Protein Stability Using Small Molecule Therapeutics；

       [2]Protein degradation 2.0? Third Rock sinks $56M into Cedilla’s unusual approach；

       [3] Cedilla Therapeutics launches with $56M to target protein degradation in cancer；

       [4] Cedilla官网；

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