银河娱乐网站网址大全最新网址 FDA拓展性临床试验实施管理启示

       临床研究都包括哪些类型？

       临床研究的目标是评估正在开发但尚未获得批准的研究性药物、新药或设备的安全性，有效性和/或作用机制。也可以调查已经批准但尚需进一步研究的药物，医疗器械，通常涉及长期效应或成本效益。临床研究主要分为两大类，临床试验(也叫作干预性研究)、观察性研究。第三种研究叫做拓展性临床试验。

       干预性研究

       干预性研究是指：在临床试验中，参与者根据研究者制定的研究计划或方案接受具体的干预措施。这些干预措施可能是医疗产品，如药物或设备；治疗方法；或改变参与者的行为，如饮食。临床试验通常采用新的医疗方法与已有的标准方案，不含有效成分的安慰剂或不进行干预对比。一些临床试验比较了可用的干预措施，当正在研究新药或新方法时，通常不知其对疾病治疗是否会有帮助，有害或与可用替代方案(包括不干预)相同。研究者试图通过测量参与者的某些指标来确定干预措施的安全性和有效性。例如，抗癌新药依据化疗、靶向、免疫抑制剂不同的抗癌作用机制来设计这些预测指标如何使用，抗癌靶向药物的Ⅰ期临床试验以生存获益相关指标ORR、DOR来预测药物疗效，一些靶向药物的ORR确并没有转化为生存获益(PFS或OS)，ORR与PFS和OS相关性不及化疗药物。ORR 的另一个特点是只能预测疗效，不能预测副作用。而PFS 包括死亡，更好地反映了药物毒副作用，因此与OS 有更好的相关性。Ⅱ、Ⅲ期临床试验(干预性研究)主要以生存获益指标PFS或OS为主要终点来评价药物疗效，理想的结果是PFS和OS均能看到显著一致的获益，但由于在不同类型的癌症中，PFS和OS获益程度有时并不是一致的，所以，应根据癌症的特点选择PFS或OS作为临床研究的主要终点指标。对一些生存期长的肿瘤，如肺癌、乳腺癌、大肠癌，通常治疗过程比较常长，观察 OS 就非常难，这时候只能采用 PFS 进行评估。而对一些生存期比较短、恶性程度比较高的肿瘤，比如肝癌、胰 腺癌，通常还是采用 OS作为主要终点，PFS 只作为次要指标。

       观察性研究

       在一项观察性研究中，研究者根据研究计划或协议评估参与组的健康结果。参与者可以接受作为常规医疗保健的一部分的干预(可包括医疗产品，如药物或设备)或程序，但参与者不被调查者指派特定的干预(如在临床试验中)。例如，研究人员可以观察一组老年人，以了解更多不同生活方式对心脏健康的影响。

       二者的区别？

       临床试验，医生需要按照研究者预先设计好的方案对患者给药或者说是干预。医生在这里是临床用药方案的实施者，患者随机化分组。观察性研究，医生根据患者或患者家属是否愿意接受某种治疗而分组，而不是按研究者设计来分组。

       FDA拓展性临床试验实施的条件和面对的问题

       拓展性同情使用临床试验用药，也叫作“同情使用”，是临床试验的一种形式。为患者提供一条获得试验药物，生物制剂和医疗设备以治疗严重疾病或状况的通道，最早是美国于上世纪70年代开始推行。例如引起世界关注的小乔希事件，因“舆论压力”FDA破例批准7岁患癌男童使用未上市新药Brincidofovir治疗腺病毒感染，在当时引起很大争议。

       根据联邦食品、药品和化妆品法案(FD＆C法案)，如果满足下列条件，主治医师可通过申请IND扩大使用让不符合临床试验入组条件的患者使用尚未被FDA批准的药物。

       具体条件如下：

       1，患者和有执照的医生都愿意参加，而且只有“执照医生”才能提交个人患者试验新药扩大使用申请；

       2，开发药物(包括生物制剂)的公司愿意提供药物；

       3，患者的医生确定没有可比的或令人满意的治疗可用于诊断、监测或治疗患者的疾病或病症；

       4，患者无法在另一 IND 或试验设计下获得该药物；

       5，使用临床药品可能发生的风险小于疾病可能带来的风险；

       6，经FDA确定，有足够证据证明临床药品的安全性与有效性，以支持其在特定情况下的使用；

       7，提供该试验药物的扩大使用不会对支持上市批准的启动，行为或临床试验的完成带来干扰，或者影响扩大使用潜在的发展；

       8，医生应做好“知情同意”的工作，帮助患者完全了解该试验药物的情况，并确保安全使用试验药物。

       在美国，医生有权利申请给某个无药可治的患者同情使用某种试验药物，只要医药公司或生产商愿意提供这种试验药物，FDA不会反对单个患者的治疗用药。如果获得批准，申请将被分配一个号码。IND 支持方(主治医生)需要将此 IND 号码提供给供药方，以便供药方将药物邮递给主治医生。在 FDA 收到 IND 提交 30 天之后，IND 被认为活跃有效(用该药物治疗即可开始)，或者 FDA 会更早通知医生开始治疗。如果治疗使用没有得到允许，FDA将通知医生该决定。电话之后将有一封书面信函说明FDA拒绝请求的原因。

       面对的问题

       1，药企为临床试验阶段制造的药品通常数量很少，而为了满足“同情用药”患者的需求就不得不制造更多药物，意味着耗费更多时间和金钱，对药企的正常运营是个额外负担。公司可能没有足够的药物提供给所有请求扩大使用的患者。面对此类情况，有些公司建立了一套抽签系统来决定哪些患者获得使用。

       2，试验药物的制造很昂贵。绝大多数医保公司支付试验药物的使用，用药过程还有额外的成本费用，以及您医院或医疗提供方监测 IND 的费用。但不被第三方支付人比如医保公司或 Medicare 覆盖的试验药物的成本以及其使用所需的医疗服务的费用也是在“同情使用”要考虑的重要问题。

       3，来自药企的担心，一旦患者使用在研药物出了任何差错，引起FDA介入调查，将大大影响药企更重要药物的研发上市进程。

       对我国开展扩展性用药具有借鉴意义

       过去一段时期，国外的原研药品不能及时进入中国市场。数据显示，2001年-2016年，美国批准上市的原研药共计433种，而在中国上市的只有100余种，仅占30%，典型的原研药在中国上市的时间平均要比欧美晚5-7年。

       近些年，为了满足创新药审评审批以加快上市的步伐，国家局及办公厅发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》、《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》等惠利新药创新的政策。一些重要内容包括：

       (1)在中国进行国际多中心药物临床试验的，允许同步开展I期临床试验，取消临床试验用药物应当已在境外注册，或者已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的要求；

       (2)在中国进行的国际多中心药物临床试验完成后，申请人可以直接提出药品上市注册申请；

       (3)提高伦理审查效率(在我国境内开展多中心临床试验的，经临床试验组长单位伦理审查后，其他成员单位应认可组长单位的审查结论，不再重复审查)

       (4)探索建立医疗保险药品支付标准谈判机制，及时按规定将新药纳入基本医疗保险支付范围，支持新药研发；

       (5)安徽、广东以及浙江等省市相继发布文件，明确：以谈判机制进入医保的新药，不列入药占比统计范围。

       从以上可以看出，CFDA改变了以往谨慎保守的态度，正在向美国、欧盟先进的审评审批理念靠近。在2017年12月，CFDA发布扩展性临床试验征求意见稿。二者不同的是，美国扩展性同情用药是由医生向药监局提出申请。在中国，拓展性临床试验需要注册申请人向国家食品药品监督管理总局药品审评中心(以下简称药审中心)申请开展，获得批准后方可实施。对于患者和企业来讲都是好事，文中列举了美国扩展性临床试验实施过程遇到的一些问题，这对我国实施同情用药具有很重要的借鉴意义。