银河娱乐网页版 罗氏PD-L1抗体三阴性乳腺癌显示疗效

       今天罗氏公布了其PD-L1抗体Tecentriq在一个叫做IMpassion130三期临床试验的中期顶层分析结果。这个试验招募902位未经系统治疗的转移或局部晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，比较在Abraxane背景上加入Tecentriq对PFS和OS影响。今天这个中期分析结果显示加入Tecentriq作为一线药物显著降低进展和死亡风险，PD-L1高表达人群也可能有OS收益。虽然具体数据要到今年的某个学术会议公布，但罗氏说准备尽快申请这个组合上市。Tecentriq是第一个在TNBC三期临床显示PFS收益的检查点抑制剂，这个现在完全依赖化疗的人群有望受益于免疫疗法。

       乳腺癌是对健康威胁的肿瘤之一，但多数乳腺癌对PD-1药物不太敏感。TNBC占乳腺癌的15%左右，定义为无雌激素、孕激素受体、HER2受体无过度表达。因为没有这些肿瘤驱动蛋白所以TNBC目前没有靶向药物，但躲了初一躲不过十五，TNBC也免疫原性较强、所以对IO相对敏感。在早期小型临床试验中这个组合在TNBC一线应答率为67%、二线25%、三线以后28%。今天这个人群的PFS一般在6个月，专家估计这个组合如果能把PFS延长到10个月左右即可能被批准上市。TNBC有一半患者预后较好、但有一半恶性程度很高，希望这个组合改善了部分高度恶性肿瘤的预后。

       TNBC并不是一类肿瘤，而是排除PR、ER、HER2这些主要亚型后剩下的大杂烩，但即使这样异质性很高的肿瘤一个突出的共性也是依赖PD-1。前几天有一篇文章分析几乎所有的复杂疾病都是很多基因出现异常造成，所以难以通过调控单个蛋白获得很好疗效。多数肿瘤依赖PD-1生存是个危险的生活方式，科学家能找到肿瘤这个练门也算是个奇迹。

       TNBC的异质性令针对这个复杂人群的新药开发困难重重。因为没有肿瘤标记，所以除了化疗干扰肿瘤微环境是一个主要策略。除了IO组合罗氏在十几年前曾开发另一种免疫微环境药物、血管生成抑制剂贝伐单抗用于TNBC，并因为E2100试验的PFS优势被批准上市。但贝伐在后来的临床试验中因未能显示OS优势、甚至没能重复E2100的6个月PFS优势被撤市，当时还引起患者的大规模抗议。后来的BEATRICE试验显示贝伐对OS没有任何帮助，彻底否定了贝伐在TNBC的治疗价值。

       这个事件对罗氏和TNBC患者都是一个不小打击，但是可能为TNBC药物开发如病人选择和试验设计等方面提供了一些宝贵经验，如虽然贝伐用在罗氏肺癌的三药组合中但没有出现在TNBC。现在有多个IO单方和组合疗法如Keytruda与几个化疗的组合在晚期临床研究中，罗氏估计在这个适应症领先一年左右，这和贝伐的经验应该有一定关系（当然罗氏在其它乳腺癌也经验丰富）。虽然Tecentriq前一阵在小细胞肺癌也首先显示一定疗效，在NSCLC竞争中也基本还在第一阵营，但还是处于追赶状态。Tecentriq在膀胱癌的三期临床已经失败，PD-1药物在胃癌广谱有效的可能性也较小，所以PD-1药物有机会显示OS优势的主要肿瘤并不多，TNBC对于罗氏还是很重要的。但如果Tecentriq不能改善整个人群OS即使批准也竞争力有限，只改善PD-L1高表达患者OS虽然也很重要、但Tecentriq要与Keytruda平起平坐需要更广泛的疗效。