银河娱乐网站网址大全注册开户 辉瑞小分子ATTR药物功力不足

       新闻事件

       今天辉瑞在欧洲心脏病协会年会和NEJM同时公布了其小分子ATTR药物tafamidis的一个三期临床试验详细结果。这个名叫ATTR-ACT的三期临床招募441位患者，比较20毫克、80毫克两个剂量与安慰剂对全因死亡和心血管住院率影响。结果用药30周用药组（两个剂量合并统计）比安慰剂降低30%死亡率（包括真正死亡、心脏移植、和人工心脏）、降低32%心脏病住院率。这虽然是个非常阳性的结果，但其中有不少细节令投资者认为ATTR领域的争夺还远没有结束，Alnylam已经上市的RNAi药物Onpattro、甚至Ionis的ASO药物inotersen可能最后占上风。今天辉瑞股票下滑2%，ALNY上扬16%， IONIS上扬8%。

       药源解析

       据专家预测Tafamidis的峰值销售为6亿美元，今天投资者在三期结果阳性情况下仍然令辉瑞市值损失2%（约50亿美元）有点不够矜持。而ALNY在这个领域无论谁家有喜事他家都股票上扬也说明Onpattro确实比较坚挺。去年inotersen的NEURO-TTR三期临床试验中达到一级、二级终点那天ALNY也上扬16%。但今天IONIS搭顺风车也涨了8%。

       ATTR可大概分成两类。一种是遗传性ATTR（hATTR），是因为转甲状腺素（TTR，一种转运蛋白）变异导致三级结构折叠出错，引起变性蛋白在组织蓄积。另一种是老年性ATTR （SSA），即虽然TTR 无变异但也可能因蛋白年久失修而无法形成足够稳定的功能性四聚体。这是一种更常见的类型，检出率很低、所以潜在市场更大。ATTR主要有两类临床表现，即心脏损伤和神经损伤。ALNY的Onpattro在美国的适应症是相对罕见的hATTR人群的神经损伤、但在欧洲已经获得CHMP在神经、心脏损伤的推荐。Tafamidis是个口服小分子药物，其作用机理是与ATTR四聚体结合增加其稳定性。而Onpattro是个RNAi药物，其机理是降低ATTR的合成。

       目前看Tafamidis可能获得的适应症比Onpattro宽不少，降低30%死亡率和住院率达到了投资者预期，那为什么投资者还对它横挑鼻子竖挑眼呢？这主要是因为ATTR-ACT试验结果漏洞较多、Tafamidis为竞争产品留下太多可分割空间。ATTR-ACT包括106位hATTR患者和335位SSA患者，但hATTR人群疗效没有达到统计显著。今天20毫克、80毫克两个剂量组合并报道，令人怀疑缺少量效关系。另外疗效出现较晚，令人质疑该产品起效速度太慢。与Onpattro人群比今天这个试验的病人病情也相对轻微，1/3是中度患者。用药组一个衡量心脏功能的指标NT-proBNP水平有所升高，而Onpattro令这个指标下降55%。另外Tafamidis曾经在6年前申请用于ATTR神经损伤治疗但因数据不足被FDA拒绝。而Onpattro现在虽然只有hATTR的神经损伤标签，但专家普遍认为会扩展到心脏损伤，只是需要多少新数据。

       这些因素单拿出来都不是大事儿，如hATTR没达到统计显著可能是因为样本太小，没有量效关系可能是靶点在低剂量已经饱和，NT-proBNP只是个探索性终点，ATTR这样异质性疾病不同机理对不同临床症状（心脏vs神经损伤）有不同影响也说得通。但这些因素合在一起令人还是有点心里打鼓，当然Tafamidis如果没有这些缺点复杂的RNA药物就成了笨拙的戈德堡机械、杀鸡用的宰牛刀。Tafamidis的口服优势不可忽视，而RNA药物只能注射。ATTR是个复杂疾病，不同机理药物从不同角度解决这个难题、都获得一定份额合情合理。当然每个产品的期望值投资者会根据数据做出即时调整。