近日，《有史以来生物科技IPO！Moderna拟募资5亿美元》刷屏医药圈。mRNA疗法新锐Moderna Therapeutics将登陆纳斯达克市场，拟IPO募资5亿美元，有望成为生物科技板块有史以来IPO。相信在这则消息的煽动下，我们除了感叹公司创新的技术、超强的运作和融资能力外，对mRNA领域也多了些许关注。
先看看Moderna诞生。2010年，哈佛大学教授Derrick Rossi成功利用修饰的mRNA转染人体细胞使其转化为干细胞，Rossi教授便找到具备丰富投资创业经验的同事Tim Springer教授讨论这一发现的商业化可行性。Springer教授敏锐的发觉mRNA转染细胞具有巨大的产业化潜力，同时另一位重量级哈佛教授Bob Langer也赞同这一观点，并把Rossi引见给任Flagship CEO的Noubar Afeyan。在Flagship的支持下，Moderna开始了早期的mRNA技术实验验证。
2011年Stephane Bancel担任Moderna的CEO，标志着公司正式成立，致力于研发基于mRNA的新型药物，项目步入了正轨，不过仍处在极端保密状态，一直运营到2012年底才开始为业界所知。
据提交给SEC的资料显示，公司2014年底首个项目立项以来，目前正在单独或与战略合作伙伴同时推进了21个项目的多样化开发，涵盖传染病、肿瘤免疫治疗、肿瘤个性化**、心血管疾病和罕见遗传疾病等领域。公司组建了一支由约680名员工组成的卓越团队，并与领先的生物制药公司建立了战略联盟，包括阿斯利康（AstraZeneca），默克（Merck＆Co.）和Vertex Pharmaceuticals，也获得了包括生物医学高级研究和发展管理局、BARDA、国防高级研究计划局、DARPA，以及比尔和梅林达盖茨基金会等政府和全球健康计划的私营组织赞助。截至2018年9月30日，公司已从战略合作者和投资者手中筹集了超过26亿美元的资金。
表1为公司部分公开融资信息。
表2为 Moderna的合作公司（注：Alexion与Moderna的合作于2017年停止，所有合作权益归Moderna所有）
mRNA作为DNA编码产生蛋白质的中间信使，搭起了DNA转录与蛋白质翻译之间的桥梁。RNA体外转录技术主要是在人工环境中利用DNA模板和RNA聚合酶，来制备可翻译出完整蛋白质的开放阅读框RNA区段；除此之外，还有一部分非翻译区，它可以提高mRNA在翻译时的稳定性，从而使人工制造的mRNA可以像细胞内成熟mRNA分子一样发挥翻译的作用。
一旦mRNA进入胞浆，便可以快速地在细胞内翻译，表达所需蛋白，因此具有很大的潜在医疗价值。不过，由于裸露的mRNA很容易被胞外核糖核酸酶催化降解，因此长久以来，mRNA稳定性都是制约其发展的绊脚石。但近些年随着技术不断发展与成熟，多种技术被用于产生更稳定的mRNA。例如，用人工合成的非天然核糖核酸替换天然核糖核酸来合成mRNA，逃避免疫系统的清除；再者，加上5'帽子、3'poly(A)n尾和UTR序列等也能稳定mRNA，同时也可增加翻译效率；另外，研究人员也开发新型制剂技术有效地保护mRNA，并且促进产生免疫反应。
Moderna开发了包括用1-甲基假尿嘧啶合成mRNA等一系列新的mRNA合成修饰技术；脂质体纳米粒（LNP）递送技术以便更好地维持RNA的稳定性；专利布局涉及Ras突变体序列、RNA结构元件和制剂等方面。
因此，患者体内的细胞成为产生药物疗法的"体内工厂"，即使用mRNA药物来指导患者自己的细胞产生可预防、治疗或治愈疾病的蛋白质。
mRNA在制造蛋白质中的核心作用的示意图
mRNA的内在特性可以作为一类新型疗法基础。细胞利用mRNA来产生所有类型的蛋白质，包括分泌蛋白、膜和细胞内蛋白质。如果想改变由mRNA分子编码的蛋白质，仅需要改变mRNA内的序列。虽然每个mRNA分子在化学上高度相似，但mRNA可以编码具有不同化学性质和功能的蛋白质。
公司认为，mRNA药物代表了一种新的技术领域，其潜在价值及意义极有可能会超过其他类别的生物制药。例如重组蛋白，专注于分泌蛋白，如今每年在全球售额超过2000亿美元。另外，另外两种类型的蛋白质，即细胞内和膜蛋白，对人类生物学至关重要，然而，这些蛋白质的递送超出了重组蛋白质技术的范围。公司认为mRNA药物可以解决上述三种蛋白质类型疾病，包括重组蛋白质未能实现治疗的领域。
目前，公司mRNA疗法研发管线中有21个研发项目，编码24种不同的蛋白质：包括10种不同的抗原（包括复合物和病毒样颗粒或VLPs）用于开发传染病**；两种不同类型的新抗原癌症**，其中一种与内质网膜蛋白结合；四种不同的肿瘤免疫调节因子（包括膜和系统分泌的蛋白质）；一种治疗心力衰竭再生因子；三种不同生物学的分泌蛋白（抗体，工程蛋白激素和溶酶体酶）；和三种用于罕见疾病治疗的细胞内酶。
研发管线：
2015年12月，公司首个临床试验实现了人体给药。目前，VEGF-A（AZD8601），皮内注射给药，产生一种剂量依赖性分泌蛋白质；
OX40L（mRNA-2416），瘤内注射，一种肿瘤组织免疫共刺激剂；
流感H10N8**（mRNA-1440）、流感H7N9**（mRNA-1851）、基孔肯雅热**（mRNA-1388）和RSV**（mRNA-1777），四种病毒**在健康志愿者体内对病原性病毒抗原产生免疫反应；
寨卡**-mRNA-1325，在1期临床试验中未表现出显著免疫反应。基于安全性和耐受性数据，mRNA-1325给药剂量准予递增，但公司已将开发工作转移至后续候选物mRNA-1893，其在临床前研究上已展现出比mRNA-1325更为显著的效力。
在10个临床项目中，H10N8**和VEGF-A的Ⅰ期试验在德国开展；RSV**在澳大利亚；其余七种**和肿瘤学项目临床Ⅰ期试验正在美国；VEGF-A的ⅠⅠa期试验正在芬兰。
同时，公司也有几个项目将要开始Ⅰ期临床试验，期望给药后，患者或健康志愿者能够表现出药理学证据。例如，在癌症**中诱导特异性T细胞编码新抗原、在肿瘤内和全身给药的治疗中表现出可观察到的蛋白质水平、在系统性分泌和全身细胞内治疗中代谢途径中活性酶的恢复。目前，总计超过755名受试者已在临床试验中正在接受公司的mRNA**或其他药物。
公司策略：
公司制定了一套完整的战略原则：并行开展多个药物发现和开发管线；对技术创新进行持续和长期的投资；加速学习；整合价值链的关键部分；对基础硬件和能力建设慷慨投资。
公司将这些原则应用于实际资本分配决策中，例如：投入多少资金用于技术、药物发现、开发和建设基础设施；推进哪个候选项目及如何推进；项目单独推进还是与药物合作伙伴或其他来源资金合作；以及内部与外部的协调能力。此外，公司也意识到业务技术风险、生物风险、执行风险和融资风险所固有的四大关键风险。在决策过程中，管理团队寻求积极风险管理。
基于 mRNA**能够很好模仿天然病毒感染、快速发现并开展临床、共享制造设备和基础设施，公司研究领域逐步从传染病拓展到肿瘤免疫治疗、罕见病。我们相信在雄厚资本的助力下，它能够继续推进创新的mRNA疗法，开创治疗疾病的新模式。同时德国BioNTech和CureVac整体进展也靠前，随着整个国际技术的日趋成熟，促进mRNA**行业发展，对国内mRNA**报以期待。
参考资料：
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1682852/000119312518323562/d577473ds1.htm#toc577473_14
Moderna公司官网
美柏医健《6年16亿，独角兽Moderna Therapeutics的融资传奇》
mRNA疗法--**通向未来的大门
Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specifictherapeutic immunity against cancer
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