银河娱乐网页版 CDK抑制剂类乳腺癌药物开发中新型关键问题探讨：血栓栓塞

       目前，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂已经成为晚期、激素受体阳性乳腺癌早期治疗的标准。临床研究表明，CDK单用或者与芳香化酶抑制剂、氟维司琼（Fulvestrant）联合使用，患者的无进展生存期明显提高。患者对CDK 4/6抑制剂的耐受性一般都很好。根据现有的报道，CDK抑制剂的主要不良反应包括神经衰弱、疲劳和腹泻等。但近来，CDK抑制剂造成静脉血栓栓塞症(VTE)这一并发症的发生风险备受关注。

       Palbociclib是美国食药监局（FDA）批准额首个CDK 4/6抑制剂，2015年FDA批准该药物的时候附加了该药物造成静脉血栓栓塞症(VTE)的警告（尽管后期撤销了这一警告），这是因为在临床实验中发现：当Palbociclib单用或与芳香酶抑制剂Letrozole联用时，静脉血栓栓塞症(VTE)发生率为5%，但在单独使用芳香酶抑制剂Letrozole时，却未见静脉血栓栓塞症(VTE)发生。

       Abemaciclib是FDA批准的另一款CDK 4/6抑制剂。该药物针对转移性乳腺癌的II期临床试验也显示，Abemaciclib组与安慰剂组静脉血栓栓塞症(VTE)的发生率分别为5%和0.9%。Abemaciclib单用或与芳香化酶抑制剂联用的临床III期试验也表明，实验组与对照组的静脉血栓栓塞症(VTE)发生率分别为4.9%和0.6%（相关临床试验结果见图一）。Abemaciclib的包装说明书上也明确指出：Abemaciclib存在静脉血栓栓塞症(VTE)相关风险，包括肺栓塞、上下肢深静脉以及其他身体各部位静脉的血栓形成。

       图一 Abemaciclib相关临床试验

       上述发现让我们不禁要思考几个问题。首先，CDK抑制剂造成血栓形成的病理生理特征是什么？静脉血栓栓塞症(VTE)是否是CDK抑制剂普遍存在的不良反应，或者这些药物的药效、药动学差异导致了这些药物对静脉血栓栓塞症(VTE)临床发生率的差别？例如，Abemaciclib与其他CDK抑制剂不太一样，其对CDK4的抑制效力是CDK6的14倍。药物使用中的脱靶问题也可能是静脉血栓栓塞症(VTE)发生的重要原因。这些问题都需要更多的研究来挖掘、解释。

       其次，CDK抑制剂和其他乳腺癌药物联合使用的血栓形成风险又是怎样的？除了Robociclib，其他的CDK抑制剂作为乳腺癌一线治疗药物一般仅限于绝经后的妇女（尽管已有临床试验着手将这些药物用于绝经前的治疗）。他莫昔芬可用于绝经前乳腺癌患者的治疗，且临床数据显示其余CDK抑制剂联用可产生协同治疗作用，因此，他莫昔芬与Robociclib联用是一个非常重要的药物开发方向。当然，我们在开发中需要考虑他莫昔芬与Robociclib联用的静脉血栓栓塞症(VTE)风险。最近报道的一项关于他莫昔芬与Robociclib联用的临床III期研中，没有任何静脉血栓栓塞症(VTE)事件报道。

       随着乳腺癌治疗中CDK抑制剂的使用越来越多，CDK抑制剂的各种不良反应及并发症必须被正视。CDK抑制剂以及其与其他药物联用时的静脉血栓栓塞症(VTE)发生风险也越来越被重视，有药物开发人员试图尝试在使用CDK抑制剂治疗时，给与患者适当的抗血栓药物预防，当然，相应的预防措施和方法尚在进一步开发之中。相信随着CDK抑制剂与静脉血栓栓塞症(VTE)发生风险的相关研究越来越深入，未来这一问题定会得到很好的解决。

       参考文献：

       1. Sven R. Olson, MD，et al. Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor-Associated Thromboembolism. JAMA Oncol. 2018;

       2. Finn RS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;

       3. Tripathy D, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018.

       作者简介：木子，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。