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作者：青瓦来源：医药魔方

2019-01-25

近日，Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇名为《偏头痛用药市场分析》的文章。文章阐释了对降钙素基因相关肽（CGRP）靶点治疗偏头痛的看好。

1、偏头痛领域存在巨大未满足需求

偏头痛是一种非常普遍的疾病，仅在美国就有超过3300万人患病，女性患病率是男性的三倍。偏头痛表现为反复发作的轻至重度头痛，发作时通常会头痛难忍，轻则使人感到衰弱；重则影响睡眠质量，个别发作持续4-72小时，伴有恶心、呕吐，畏光，声音恐惧，焦虑、抑郁等。对于青少年而言，偏头痛会影响的社交能力和学习成绩，对成人则会直接导致劳动能力下降。

用于预防偏头痛的最常用处方药是抗癫痫药（如托吡酯），β受体阻滞剂（如普萘洛尔）和三环类抗抑郁药（包括阿米替林等）。不过这些药物多数具有认知问题、疲劳、嗜睡、体重增加等副作用，尤其是在大多数女性人群中，具有致畸的风险。

自上世纪90年代初第一个科学性突破的抗偏头痛药物舒马曲坦问世以来，曲坦类药物引领并驱动了全球抗偏头痛药物市场的增长。2005年，全球抗偏头痛药物市场就已达35亿美元。随着几个曲坦类药物先后遭遇专利悬崖，市场中多是以曲坦类仿制药为主。

2018年之前，偏头痛领域最有意义的一项创新是FDA于2010年批准肉毒杆菌毒素（**）用于预防伴慢性偏头痛成年患者的头痛。**是唯一一款无需每日注射预防疗法，副作用也远小于每日口服药物，是仅有专门用于慢性偏头痛的疗法，目前的临床试验数据尚不支持其在急性偏头痛患者中的应用。

2、CGRP靶点的崛起

CGRP在偏头痛的病理生理中扮演重要角色，它是一种有效的血管舒张神经肽，由37个氨基酸组成，分子量约为3800道尔顿，生物半衰期约为18分钟，是目前已知的最强的扩血管物质；具有下降血压、外周阻力降低、肾动脉舒张、肾血流量明显增加的作用。

CGRP的释放水平在偏头痛发作时明显增高，而且与头痛程度正相关，因此人们尝试通过抑制CGRP的活性来缓解头痛和预防偏头痛发作。临床试验表明，CGRP受体拮抗剂的作用可媲美曲坦类药物；但与曲坦类药物不同，CGRP 受体拮抗剂对正常健康受试者或心血管疾病患者并无直接的血管收缩作用，可用于有心血管疾病风险或急性偏头痛患者的治疗。

本世纪初期，许多口服CGRP拮抗剂被开发用于偏头痛，主要的候选药物是默沙东公司的CGRP拮抗剂telcagepant（MK-0974）。然而这款药物最终因为无法解决的肝**问题而终止临床试验。有了默沙东的前车之鉴，制药企业随之把目光转向了局部注射的单抗药物。

2018年，偏头痛治疗市场发生了关键性的转变，FDA先后批准了3款用于预防偏头痛的抗体药物。分别是安进/诺华联合开发的erenumab（Aimovig）；Teva的fremanezumab（Ajovy）以及礼来公司的galcanezumab（Emgality）。除此之外，Alder BioPharmaceuticals的eptinezumab也已进入临床试验Ⅲ期阶段。

在这些获批的药物中，erenumab是唯一的全人单克隆抗体，且靶向CGRP受体而不是CGRP本身。在给药方式中，erenumab和galcanezumab通过预装自动注射器在家皮下（sc）注射，每月一次；fremanezumab也是一种皮下注射剂，在预充式注射器中使用，可以按月或按季度给药；eptinezumab是静脉输注给药，每季度一次。

当然，口服CGRP靶向疗法也在开发中。在telcagepant后时代，Allergan从默沙东获得了CGRP拮抗剂ubrogepant的开发权利，且正在开发另一个被默沙东淘汰但处于III期临床阶段的atogepant药物。

Biohaven从BMS宝获得了rimegepant开发权利。2018年年底，该公司启动了rimegepant用于预防偏头痛的临床试验，同时还有一个候选药物BHV-3500处在I期临床。

Allergan和Biohaven皆都认为现有候选药物与telcagepant观察到的肝**有所差异，并正在进行急性偏头痛治疗的III期临床试验。现有疗效数据表明，这两种拮抗剂响应率可能低于曲坦类药物（交叉试验比较），但安全性和耐受性数据是有利的，肝酶没有升高。专家预计，ubrogepant和rimegepant将于2020年在美国获批上市。

此外，礼来公司正处于III期临床阶段的5-HT1F受体激动剂lasmiditan有可能成为非曲坦类药物的替代选择。

3、市场前景

尽管目前对这些口服药物的功效知之甚少，但从用药方式来说，相比于皮下注射，患者通常更喜欢口服给药途径。不过，由于单克隆抗体较低的给药频次，亦是影响患者选择的决定因素，尤其是对那些患有严重或频繁偏头痛的患者。

G7国家偏头痛主要药物类别的销售和预测销售额