2月21日,发表在顶级医学期刊NEJM[1]上的一篇论文称,临床试验数据表明,一种名为Sacituzumab govitecan的新型“智能药物”已经显示出对转移性三阴性乳腺癌(triple-negativebreast cancer,TNBC)的治疗前景。
如抗体-药物偶联物(ADC)的结构示意图所示,ADC药物由“抗体、细胞**分子(小分子抗癌药)以及将它们连接起来的Linker”三部分组成。由于抗体具有靶向性(识别癌细胞表面抗原),因此可将细胞**分子直接“运送”到肿瘤细胞中,在发挥抗癌作用的同时,又避免对健康细胞产生影响。(图片来源:维基百科)
Sacituzumab govitecan是一种抗体药物偶联物(antibody–drug conjugate,ADC,),被设计用于直接向肿瘤细胞递送抗癌分子,由“靶向Trop-2的人源化单克隆抗体hRS7 IgG1κ”和细胞**化合物SN-38偶联而成。
Trop-2全称为trophoblastcell-surface antigen 2,是在多种上皮细胞癌中过度表达的一种跨膜钙信号传感器,可刺激癌细胞生长。这种蛋白在TNBC患者中的表达率高达90%。
SN-38是化疗药物irinotecan的代谢物,一种拓扑异构酶I抑制剂,可以起到杀灭肿瘤细胞的作用。
抗体hRS7与癌细胞上的Trop-2结合后,可将高浓度的SN-38直接递送到肿瘤细胞中。
在一项I/II期单组多中心临床试验中,肿瘤学家Kevin Kalinsky博士等在108名转移性TNBC患者中测试了Sacituzumab govitecan,这些患者先前已经接受过至少两种治疗方案。(备注:该临床试验只测试了Sacituzumab govitecan,一项对比Sacituzumab govitecan和其它药物的随机II/III期临床试验正在进行中。)
通常来说,当患者接受第三或第四种治疗方案时,响应的机会很低,但静脉注射Sacituzumab govitecan(剂量为10 mg per kilogram of body weight)却带来了比其它标准治疗更好的响应率。
总体来说,33%的患者对Sacituzumab govitecan有响应,其中,3人完全缓解,33人部分缓解;中位响应时间为7.7个月;中位总生存期为13个月;中位无进展生存期为5.5个月。
据Kalinsky博士介绍,与其它治疗转移性TNBC的常用药物相比,Sacituzumab govitecan治疗后,肿瘤明显缩小,且癌症进展需要更长的时间。9名长期响应者保持“无疾病进展”长达一年多。
肿瘤变小对改变患者的生活质量非常有意义,因为一些症状更有可能得到改善,比如疼痛。
该试验中观察到的主要副作用包括脱发、腹泻和疲劳;有3%(n=3)的患者由于不良事件不得不停止用药;≥10%的患者出现了3或4级不良事件,包括贫血和嗜中性白血球减少症。
资料显示,Sacituzumab govitecan也称为IMMU-132,是Immunomedics公司产品线中的重要成员,除了TNBC,公司也在开展用Sacituzumab govitecan治疗肺癌、膀胱癌和前列腺癌等实体瘤的临床试验。
事实上,2017年年初,一桩交易曾让IMMU-132“火了一把”:ADC药物开发先驱Seattle Genetics宣布与Immunomedics签订协议,将以20亿美元获得IMMU-132的全球独家研发、生产及商业开发权利。
去年7月,FDA接受了Immunomedics递交的生物制剂许可申请,并授予了“IMMU-132治疗转移性TNBC的”优先审批资格。如果顺利获批上市,IMMU-132将成为首个用于此类乳腺癌治疗的ADC类药物。
TNBC是一种侵袭性疾病,占所有乳腺癌的12-20%,因雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性表达得名;相对于其它类型的乳腺癌,在年轻女性中更为常见;死亡率高、容易复发和转移;对激素疗法和靶向治疗(如赫赛汀)都不敏感,能用的治疗方法几乎只有化疗,但大多数患者很快会产生耐药性,且预后不佳;如果扩散到机体的其它部位,生存期通常只有12-15个月,因此,亟需开发新的有效治疗策略。
可喜的是,经过不断地探索,以前觉得不行的靶向治疗(如PARP抑制剂、AKT抑制剂)和这几年非常热门的免疫疗法都取得一些积极的进展。
其中,不久前,同样发表在NEJM上的一篇论文[2]首次证实,免疫检查点抑制剂Tecentriq(atezolizumab,罗氏公司的PD-L1抗体)可延长TNBC患者的生命长达10个月。
每周标准的化疗结合Tecentriq治疗,Tecentriq每两周给药一次。化疗的作用是使癌细胞的表面变得“粗糙”,从而使免疫系统能够更好的识别和对抗癌细胞。
在一项名为IMpassion130的III期、多中心、随机、安慰剂对照临床试验中,研究者们随机评估了接受Tecentriq+nab-paclitaxel(白蛋白结合型紫杉醇)或安慰剂+ nab-paclitaxel治疗的转移性TNBC患者(这些患者先前未接受过治疗)。每组各包括451名患者,中位随访12.9个月。
患者持续接受治疗,直至病情恶化或出现不可接受的**作用。两个主要终点是无进展生存期和总生存期。
图片来源:NEJM
对意向性治疗(ITT)人群的分析显示,Tecentriq+nab-paclitaxel组的中位无进展生存期为7.2个月,安慰剂+ nab-paclitaxel组为5.5个月;PD-L1阳性患者中,Tecentriq+nab-paclitaxel组的中位无进展生存期为7.5个月,安慰剂+ nab-paclitaxel组为5.0个月。在ITT人群中,Tecentriq+nab-paclitaxel组的中位总生存期为21.3个月,安慰剂+ nab-paclitaxel组为17.6个月;PD-L1阳性患者中,Tecentriq+nab-paclitaxel组的总生存期为25.0个月,安慰剂+ nab-paclitaxel组为15.5个月。
图片来源:NEJM
这些数据表明,Tecentriq+nab-paclitaxel在ITT人群和PD-L1阳性亚组中有效延长了转移性TNBC患者的无进展生存期。
图片来源:NEJM
安全性方面,Tecentriq与nab-paclitaxel联合用药的安全性与各个药物已知的安全性相一致。
据悉,FDA也已在去年授予了Tecentriq联合化疗一线治疗TNBC的优先审评资格。
除Tecentriq外,据医药魔方全球新药库显示,默沙东、BMS、君实也在开发各自PD-1抗体治疗TNBC的潜力。
总结来说,ADC、免疫治疗、靶向治疗,无论那类疗法的成功都将是TNBC治疗领域的突破,从而为患者提供更多的选择。
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