近几十年的临床实践已经证明，肿瘤免疫逃逸是绝大多数免疫治疗失败的最重要原因。肿瘤免疫治疗的先驱者陈列平教授曾表示：“肿瘤免疫逃逸的机制不只一种，我们看到的只是冰山一角，还有许多机制仍有待我们发掘。”

       近日，在荷兰癌症研究所免疫学家Ton Schumacher教授与荷兰莱顿大学医学中心Ferenc Scheeren的带领下，一个多机构联合研究团队发现了一种阻止癌细胞“别吃我”信号的新方法，并因此发现了免疫治疗的新靶点。该研究近日已发表在《Nature Medicine》上。

       “别吃我”信号

       不同类型的免疫细胞对抗癌细胞具有不同的策略。例如，一些免疫细胞（如骨髓细胞）以吞噬的方式杀死癌细胞。对于癌细胞来说，它们可以通过在其表面表达蛋白质的方式来防止这种情况发生——这些蛋白质会向免疫细胞发出抑制信号。其中一个典型案例就是名为CD47的“别吃我”信号，它能确保肿瘤成功逃逸并且存活。

       CD47

       全世界的研究人员都在努力寻找药物抑制这种“别吃我”信号。现有一种方法是用特定的抗体覆盖癌细胞上的CD47分子以干预细胞表面。

       这种抑制癌细胞CD47信号的方法目前正处于临床开发阶段，具有广阔前景，但也存在一些副作用，比如红细胞的减少。此外，患者需要每周进行静脉注射（IV）以充分阻断癌细胞上的CD47分子。

       有没有其他的方法来抵消CD47发出的“别吃我”信号呢？

       筛选CD47分子

       为了研究这一关键点，该研究第一作者、博士生Meike Logtenberg与实验遗传学家Thijn Brummelkamp教授建立了合作关系。Brummelkamp教授使用一种独特的方法来绘制细胞中任何所需蛋白质的遗传调控。Logtenberg说：“通过这种筛选方法，我们就可能找到新的目标。CD47也作为免疫系统检查在健康细胞中发挥作用。”

       他们进一步研究发现了QPCTL酶是形成“别吃我”信号的关键蛋白。QPCTL改变了CD47蛋白的结构，在QPCTL没有任何活性的情况下使CD47分子不再能向髓细胞发出抑制信号。

       研究负责人Ton Schumacher说：“通过与多名科学家合作，我们发现一旦抑制了QPCTL酶的活性，就能立刻阻止肿瘤细胞的‘别吃我’信号。确定这个新靶点非常重要，因为能被我们用于抑制QPCTL酶的物质比目前正处于临床开发阶段的抑制CD47信号途径的策略更具备一些优势。例如，使用QPCTL抑制剂，我们可以更容易地控制抑制信号的时长，而且小分子抑制剂比抗体更容易使用。此外，这种物质不会抑制患者为了应对贫血而输入的健康红细胞上的CD47分子。”

       接下来，研究团队计划QPCTL抑制剂在接下来几年用于临床研究的测试。首次的临床试验将在血液癌症患者中进行。

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