近日,《自然》杂志上刊登了一项引起广泛关注的研究。来自美国的一支科研团队发现,一款简单的小分子药物,竟有望解决一种绝症!这展现了大自然的神奇。
这种绝症叫做囊性纤维化(cystic fibrosis),是一种遗传疾病。由于基因缺陷,患者体内的CFTR蛋白无法正常工作。作为一种离子通道,CFTR的失活会引起肺部的长期感染和炎症,最终对肺部组织造成永久性的破坏。目前,患者只能使用抗生素来预防感染,或者使用扩张支气管的药来让呼吸变得通畅。但这些做法都治标不治本。对于囊性纤维化,我们依旧没有可以治愈疾病的疗法。
由于遗传背景不同,这种疾病在中国人里较为罕见,却多发于高加索人种。这也能够解释,为何这项研究一出炉,立刻在海外媒体中掀起波澜。此外,《自然》杂志还特地在同期做了深度报道,介绍科学家们取得的新突破。
为什么说是“突破”呢?这还要从当前的治疗策略说起。由于囊性纤维化的病因是CFTR蛋白失活,许多科研人员的重点都在“重塑”CFTR的功能上。有人希望能开发出矫正CFTR蛋白缺陷的药物。还有人希望能通过基因疗法,让患者重新表达正常的CFTR蛋白。
然而这些尝试都不能尽如人意。想要开发矫正CFTR蛋白的小分子药物,谈何容易?而基因疗法的递送位置颇为有限,肺部并不是一个理想的目的地。
“我们没有尝试矫正蛋白,也没有做基因疗法,”本研究的通讯作者Martin D. Burke教授说道:“我们用了一种小分子药物替代缺失或有缺陷的CFTR蛋白,它能行使CFTR的离子通道功能。”
Burke教授提到的小分子药物叫做两性霉素B(amphotericin B),这是一种由细菌产生的天然分子。之前,它已获批用来抵抗真菌感染。在许多研究中,科学家们发现这种分子会在细胞上“打洞”,形成非选择性的离子通道,造成破坏。因此,它一度被认为具有人体**。
然而对于囊性纤维化患者来说,他们缺乏的恰恰就是离子通道。这就好像一间屋子的窗坏了打不开,污浊的空气不能及时排出。之前科学家们的研究方法要么尝试修复这扇窗,要么尝试在墙上安一面新窗。这次找到的小分子,则是简单粗暴地在墙上戳几个小洞,方便空气流通。
当然,研究人员们有两个绕不开的问题,一个是安全,一个是有效。
在第一个问题上,研究人员指出,两性霉素B的抗真菌功能与“打洞”功能彼此独立。为了抵抗真菌,我们需要药物达到一定浓度,而这可能会带来副作用。但如果只是为了“打洞”,我们完全可以控制药物的剂量,从而控制副作用。
在第二个问题上,体外实验也证实,两性霉素B可以替代离子通道的作用。而且它可以协助跨膜运输碳酸氢根离子,这正是囊性纤维化患者所需要的。
理论上可行之后,研究人员们立即开始进行验证。首先,他们获取了囊性纤维化患者的气道上皮细胞,并添加了两性霉素B。研究发现,在这款分子的作用下,细胞内的碳酸氢根离子能被顺利转运到细胞外,使呼吸道表面的黏液pH值恢复到正常水平,增强其杀菌能力。
体外实验取得积极进展后,研究人员们又转而开展了体内实验。利用猪的疾病模型,研究人员们使用一款已经获批上市的两性霉素B,取得了同样的积极成果。这一发现也再次验证了这一潜在疗法的可行性。
当然,在使用两性霉素B治疗囊性纤维化人类患者之前,还有一些问题必须得到回答。Burke教授团队指出,我们需要确认用于治疗的两性霉素B剂量。此外,我们还需要探索这款分子能否与其他药物合用,产生更好的效果。最后,我们还要确认,长期使用之下,两性霉素B是否会带来其他毒副作用。
但毕竟,我们看到了一种全新疗法诞生的曙光。“两性霉素B已经获批上市,因此临床转化的道路更为直接。我们已知它能直接安全用于肺部,且不会扩散到身体其他部位,所以我们能避免它的一些副作用,” Burke教授补充道:“我们期望尽快开展临床试验。”
从一种普通的天然分子中挖掘出新功能,再用来治疗人类的绝症。这大概就是生物医学的魅力吧。
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