制药公司通常会尽努力来延长药品专利保护期来阻止仿制药的上市，以获得市场独占权。Fiercepharma近日发布了一份2019年在美国失去独占权的TOP10药物名单，主要列举了来自7家药企的10个品种，他们当中在美国市场销售收入者达到42.9亿美元。

       从往年销售收入来看，受影响的企业是肿瘤药巨头罗氏。为其贡献巨大现金流的三款重要单抗Rituxan、Herceptin和Avastin皆在2019年面临生物类似药在美国上市的竞争挑战，但生物类似药能产生多大影响还有待观察。

       不同于其他品种来自于外部的挑战，吉利德自行断臂求生，推出了丙肝药Epclusa和Harvoni的授权仿制药。除了两款丙肝药物之外，吉利德肺动脉高压药物 Letairis也将在美国失去独占权，但这些竞争对手尚未露面。其心绞痛药Ranexa也有可能在2019年面临新的挑战。

 NO.1 Rituxan（利妥昔单抗）

       利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。Rituxan于1997年首次在美国获得批准，可治疗的适应症包括滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。

       罗氏原本预计Rituxan将在2018年迎来仿制药上市，但直到2018年11月28日，FDA才批准首个利妥昔单抗类似物Celltrion/梯瓦联合开发的Truxima（rituximab-abbs），至于具体上市时间，但具体上市时间梯瓦尚未对外披露。由于仿制药上市时间和替代程度无法准确预测，罗氏尚未对Rituxan在美国销售下滑态势做出具体预期。

       不过从2018年的罗氏财报中，可以很明显感受到生物类似药上市对原研产品的影响。该品种2018年营收68.1亿美元，其中美国增长增长4%，欧洲因为生物类似药的冲击销售额下降了47％。

       Rituxan不仅将在美国面临失去市场独占权的风险，在我国市也将迎来仿制药的挑战。我国的首个利妥昔单抗类似物已经于今年2月获得国家药品监督管理局正式批准（见：里程碑！中国首个生物类似药正式获批）。

NO.2 Lyrica（普瑞巴林）

       普瑞巴林是神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的类似物，被FDA批准的适应症包括糖尿病性周围神经痛和带状疱疹后神经痛（2004/12/30）、癫痫局部发作（2005/6/10）、纤维肌痛（2007/6/21）、脊髓损伤相关的神经性疼痛（2012/6/20）。根据Evaluate提供的数据，自FDA批准该药物以来，该药物在美国创造的销售额已超过300亿美元。

       普瑞巴林的化合物专利和疼痛适应症专利将在2018/12/30到期。但在儿科患者中测试后，辉瑞公司从FDA获得了另外6个月市场独占权至2019年6月30日。梯瓦、Mylan、山德士等企业已经递交了仿制药申请。据专利知情人士透露，普瑞巴林的化合物专利仍在保护期内且未进入中国；化合物治疗疼痛的用途届满终止失效。

       尽管辉瑞面临着Lyrica专利到期带来的数十亿美元收入损失。但该公司目前采用了“原研+仿制”并行的战略。尤其是在对生物制品的仿制上，辉瑞走在了跨国药企的前列。比如该公司早在2017年就推出了Remicade（原研强生公司）的第一个生物类似药，并于2018年推出了Procrit/Epogen的红细胞生成刺激剂Retacrit的生物仿制药。该公司研发总裁Mikael Dolsten博士在2019JP摩根上更是豪言，辉瑞手握四种具有获批潜力的“高价值生物仿制药”。

       虽然相比于欧盟，美国的生物类似药市场仍处于培育阶段，，但不得不承认，辉瑞在促进仿制药发展方面起到了积极作用。还记得前FDA局长曾经怒斥原研公司为了保护利润以各种“恐吓”阻止患者选择仿制药的事情吗？据外媒透露，就是因为辉瑞起诉了强生公司利用“反竞争”合同保护Remicade，并向FDA提交了一份请愿书（见：还“怼”生物类似药吗？FDA局长发推批评原研厂商）。

       去年11月30日，辉瑞宣布与AbbVie就阿达木单抗生物类似药全球范围的专利诉讼达成和解。根据协议，在欧洲市场，辉瑞的阿达木单抗生物类似药获得EMA批准后就可上市销售。但是在美国市场，辉瑞需要2023年11月20日以后方可上市销售阿达木单抗生物类似药。

 NO.3 Herceptin（曲妥珠单抗）

       作为罗氏三驾马车之一的曲妥珠单抗自上市以来为罗氏贡献了超过1000亿美元的营收。罗氏2018年财报披露Herceptin的销售额下滑了16％。目前已经有3种曲妥珠单抗生物类似药获得FDA批准，再加上该品种将在今年6月18日失去一项关键专利，可谓是危机重重。

       不过罗氏似乎早已就为Herceptin的面临的生物类似药竞争做好准备，在Herceptin推出后的第五年（2013年），便上市了靶向HER2的抗体偶联物Kadcyla。不过该药物上市多年，销售迟迟未达到罗氏的预期，2018年销售额也还不到10亿瑞士法郎，但罗氏依旧希望Kadcyla能够接过Herceptin的重任，并通过扩大适应症来提升市场份额。年初公布的早期乳腺癌数据证明了这一点。

       2002年9月5日，曲妥珠单抗获得CFDA批准进入中国。在国内，三生国建参照2类新药的标准，已经递交了上市申请。复宏汉霖、嘉和生物及安科生物的生物类似药都进入了III期临床研究，正在争相成为首家获批上市的产品。

NO.4 Avastin（贝伐珠单抗）

       贝伐珠单抗是由罗氏开发的抗血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，于2004年2月26日和2005年1月12日相继获得FDA和EMA的批准。

       到目前为止，美国只批准了一种贝伐珠单抗生物类似药，即在2017/9/24批准了由安进和艾尔建联合开发的Mvasi (bevacizumab-awwb)，辉瑞，三星和Celltrion也在Avastin仿制产品竞争者之列。不过由于Amgen和罗氏之间的专利纠还没有完全解决，Mvasi在美国市场的定价和上市时间都尚未确定。

       2010年2月26日，贝伐珠单抗进入中国市场。齐鲁制药（2018/8/15）和信达生物（2019/1/31）先后递交了贝伐珠单抗生物类似药上市申请，为该品种开发的第一梯队（见：盘点 · 国内贝伐珠单抗类似物最新研发进展）。

       由于其三大畅销产品面临较大的增长压力，罗氏希望近年来新获批的药物可以再创销售辉煌。主要看点药物包括多发性硬化症Ocrevus、血友病药物Hemlibra、新型流感药物Xofluza以及新一代抗癌药物Perjeta和Kadcyla，甚至是PD-L1免疫疗法Tecentriq。

NO.5 Epclusa、Harvoni

       由于高额回扣以及强硬的支付方，吉利德在其丙肝药物方面处境艰难，包括全基因型治疗Epclusa和曾经高飞的Harvoni。作为回应，该公司做出了惊人之举——选择在FDA批准后的几年内推出了针对自己原研的仿制药。

       根据Evaluate的数据，Epclusa在2016年获得了FDA批准，到目前为止在美国已经产生了近90亿美元。2018年Epclusa在美国的销售收入为9.34亿美元。Harvoni于2015年上市，次年达到了138.6亿美元的销售额。随着丙肝的被治愈，该药物的销售连续下降，到2018年年销售仅12.22亿美元，其中美国销售收入8.02亿美元。

       吉利德Harvoni历年销售额（百万美元）

       来源：医药魔方销售数据库

       吉利德正在以一种不寻常的解决方案来应对这种情况。该公司成立了一家名为Asegua Therapeutics的子公司，以每个品种24,000美元的定价授权推出Epclusa和Harvoni的仿制药。由于其丙肝药物原研近年来的价格已经下跌了60％，因此仿制药的价格也并没有比原研便宜多少，但该公司高层原寄希望于通过增加销量来增加销售额。

       由于丙肝药物的急剧下滑，吉利德不得不寻求其他方面的增长。比如在2017年以120亿美元收购了风筝制药公司，并获得了其CAR-T药物Yescarta，该产品2018年创造了2.64亿美元的收入。今年3月1日，前罗氏制药公司首席执行官Dan O'Day担任该公司首席执行官，这被外界视作吉利德将寻求肿瘤学扩张的信号。

    NO.6 Sensipar(西那卡塞)

       Sensipar是一款钙敏感受体激动剂，其核心专利已于2018年3月已经到期，但由于难仿制，目前其已上市的仿制药上还很少。2018年，Sensipar在美国的销售额降至14.3亿美元。目前，安进正在积极应对仿制药冲击，例如针对一些仿制药企业进行专利诉讼。

       根据FDA橙皮书公布的内容，Sensipar的其他专利将于2026年到期。安进在2018年财报中已经考虑到2019年仿制版Sensipar上获批对其业绩的影响，报告称仿制产品今年第四季度后出现的可能性为40％。

       除了Sensipar之外，该公司Neulasta、Epogen和Enbrel同样也面临着生物仿制药竞争。诺华公司的Enbrel生物仿制药已经获得FDA批准，商品名Erelzi。安进最近表示，针对Enbrel专利的诉讼将需要一段时间才能结束，因此目前尚不清楚何时仿制产品进入市场。

    NO.7 Advair(丙酸氟替卡松沙美特罗)

       GSK的Advair最终还是遇到了仿制药竞争。Mylan开发的Wixela Inhub（氟替卡松/沙美特罗）是Advair的首个仿制药，该品种于2019/1/30获得FDA批准，并于2019/2/12正式上市。

       事实上，GSK早在2010年就失去了该药的专利保护，然而因为没有仿制药的介入，2013年该品种依然为GSK带来了52.7亿英镑销售收入，2018年销售额为24亿英镑。

       之所以专利过期多年后迟迟没有仿制药上市，一部分原因是Diskus吸入器技术难以复制，且该器械本身在2016年之前并未失去知识产权。即使在最后一项专利失效后，很多仿制药制造商仍在为使它们的产品通过FDA审查绞尽脑汁。

       在今年1月获准之前，Mylan也是经历了FDA多次拒绝和延期。2018年，FDA拒绝了来自Hikma和Vectura这对合作伙伴的拷贝产品，要求它们补做临床研究。诺华最近对外称预计2020年有望推出该品种的仿制产品。

       Wixela Inhub上市后，一位分析师预测它在今年将为Mylan带来近2.5亿美元销售额，不过另一位分析师预计只有1.7亿美元。

NO.8 Restasis（环孢素）

       2017年，艾尔建为了保护Restasis的专利，将Restasis专利转让给美国一个原住民部落圣瑞吉斯莫霍克部落，再通过该部落将专利重新独家授权艾尔建。这种“雕虫小技”使该公司大受诟病，市场观察人士迅速表示，在药品定价成为头条新闻之际，它给行业带来了负面影响。

       根据去年4家连锁药房提起的一项诉讼，梯瓦、迈兰、Amneal和其它几家仿制药制造商希望分享该品牌的销售额。零售药房起诉艾尔建采取“非法计划”保护Restasis，称该公司通过“失实陈述”使即将到期的专利继续得到保护。原告称，如果不是因为那些失实陈述和艾尔建的行为，仿制药早在2014年5月就可推出。

       即使战略面临审查，艾尔建继续为自己辩护，但遭遇了一系列失败官司。例如Mylan在联邦法院的案件中胜诉，使得Restasis专利无效。即便赢得了官司，仿制药产商也很难确保FDA会批准仿制药。不过，这种情况可能会很快就会改变，据悉，FDA裁决Mylan仿制药的日期即将到来，并且很可能获准。

       2018年该药物为艾尔建贡献了12亿美元的销售。

      NO.9 Letairis(安贝生坦)

       Letairis的重要专利今年到期，该药在2007年被批准用于治疗肺动脉高压（PAH）。自去年一项专利到期以来，吉利德一直在为应对竞争做准备，但到目前为止，仿制药制造商还没有“破门而入”。

       Letairis一直是吉利德的重要销售来源之一，去年该药在美国的收入为9.43亿美元。即使吉利德已经为竞争做了准备，但形势并不乐观。为应对未来竞争，吉利德公司一直在支付高额回扣以确保处方数。

       Letairis、Epclusa和Harvoni并不是今年吉利德需要应对仿制药挑战的全部品牌产品。它的心绞痛药物Ranexa（ranolazine，雷诺嗪）也失去了市场的独占权。去年，它在美国的市场收入达到了7.58亿美元。

       前文已经提到，吉利德公司正通过并购和更换CEO来实现涅槃重生。Yescarta2018年2.64亿美元收入远远不足以弥补业绩损失。据知情人士透露，Letairis保护治疗PAH的医疗用途，仍在保护期内且未进入中国。

   NO.10 Suboxone film(丁丙 诺啡+纳洛酮)

       总部位于英国的Indivior去年其Suboxone在美国的销售额为7.90亿美元，其中大部分来自Suboxone film（膜剂）。该产品用于治疗阿 片类药物成瘾的患者，因为早期的片剂已遭遇仿制药竞争，膜剂已成为Indivior业务的基石。现在，Suboxone film也已面临仿制药冲击。

       3月初，Indivior一场阻止Suboxone film的诉讼中失败。在Indivior握有一纸禁令情况下，印度制药企业Dr. Reddy“冒险”推出了其仿制药。美国联邦巡回上诉法院废除了这项禁令，并在2月初否决了Indivior公司重新考虑的要求。

       尽管Indivior表示计划向法院提出申诉。但在合法的努力下，几家仿制药公司相继上市了各自的产品，Indivior也推出了自己的授权仿制药。如今Indivior已经制定了对付销售损失的“应急计划”。该公司希望将其支出重点放在Sublocade及其新型**分裂症药物Perseris（risperidone，利培酮长效注射剂）上。

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