银河娱乐网页版老虎机 K药再拓疆土——细数晚期肾癌靶向治疗现状

       新药新闻

       近日，美国食品和药物管理局FDA批准Pembrolizumab (Keytruda，俗称K药)联合Inlyta(axitinib，阿昔替尼)用于晚期肾细胞癌(RCC)患者的一线治疗。Inlyta由辉瑞研发，是一种抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体1、2、3的酪氨酸激酶抑制剂。Keytruda与Inlyta构成的组合疗法，作为一线疗法治疗晚期RCC患者，是继nivolumab与ipilimumab去年获得FDA批准一线治疗晚期RCC之后，第二款免疫检查点抑制剂组合疗法。默沙东PD-1单抗K药治疗范围覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌等多个肿瘤类型，此次获批，以后来居上之态，再拓疆土，作为默沙东的“明星”药物，进一步彰显了默沙东正确决策的力量。

       获批依据

       此次批准是基于III期KEYNOTE-426试验，活性对照为辉瑞的多受体酪氨酸激酶抑制剂Sutent(索坦，通用名：sunitinib，舒尼替尼)，是过去10年来一线治疗RCC的标准护理药物。该项随机、多中心、开放标签试验共招募861例既往未接受系统疗法的晚期RCC患者(无论肿瘤PD-L1表达状态如何)，按1:1的比例随机将患者分为两组：(1)Keytruda+Inlyta治疗组，接受每3周一次静脉输注200mg Keytruda，同时每日口服2次5mg Inlyta；(2)Sutent治疗组，接受每日一次50mg Sutent，持续4周停药2周。所有患者持续接受治疗直至确认疾病进展或不可接受的**。Keytruda最多治疗24个月。

       结果显示，与Sutent相比，Keytruda+Inlyta可显著提高晚期肾癌患者的总体应答率(ORRs)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。预定的中期分析结果表明，Keytruda/Inlyta组合疗法将患者死亡风险降低了47%(HR=0.53; 95%CI:0.38-0.74; p<0.0001)。

       Keytruda/Inlyta组接受治疗12个月后的总生存率为90%，活性对照组为78%。Keytruda/Inlyta组合疗法同时显著提高了患者的PFS(15.1个月vs 11.1个月，p=0.0001)。

       Keytruda/Inlyta组的ORR为59.3% (95% CI,54.5-63.9)，Sutent治疗组的ORR为35.7%(95% CI, 31.1-40.4) (P <.0001)。Keytruda/Inlyta组中位DOR未达到(范围1.4+至18.2+)，而Sutent组中位DOR为15.2个月(1.1+至15.4+)。59.0%的Keytruda/Inlyta组患者和43.1%的Sutent组患者正在接受治疗。

       3-5级治疗相关的不良事件在Keytruda+Inlyta治疗组和Sutent治疗组的发生率分别为62.9%和58.1%，此外，接受Keytruda+Inlyta治疗的患者中有25.9%停用了这两种药物，而停用Sutent的患者中这一比例为10.1%。

       肾癌靶向治疗现状

       RCC是最常见的肾癌类型，占肾癌总数的90%。据统计，全世界在2018年有40多万新确诊RCC患者，并且有17.5万人因此去世。RCC在男性中的发病率是女性的2倍。可变危险因素包括吸烟、肥胖、工作场所接触某些物质及高血压。

       从2006年起,美国NCCN《肾癌临床实践指南》先后推荐了索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗+IFN、替西罗莫司、依维莫司、阿昔替尼、培唑帕尼、卡博替尼、纳武单抗、乐伐替尼和厄洛替尼11种靶向药物用于转移性肾癌的一线或二线治疗。这11种靶向治疗药物按作用靶点分为VEGF抑制剂：索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗、阿昔替尼、培唑帕尼、卡博替尼、乐伐替尼；mTOR抑制剂：替西罗莫司、依维莫司；PD-1抑制剂：纳武单抗；EGFR抑制剂：厄洛替尼。

       1、酪氨酸激酶抑制剂

       索拉非尼：索拉非尼是一种口服的小分子化合物，除了抑制多种酪氨酸激酶受体(包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-KITRC1等)发挥其抗肿瘤作用外，还可抑制Raf下游的丝/苏氨酸激酶活性，阻断在细胞增殖中起重要作用的MAPK通路，从而同时影响肿瘤的血管发生和细胞增殖。2005年12月FDA正式批准索拉非尼用于晚期肾癌的治疗，是世界上第一个上市的口服多激酶抑制剂，由拜耳上市销售。

       舒尼替尼：舒尼替尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够阻断包括VEGFR1-3、PDGFR-α、PDGFR-β、I型集落刺激因子受体、FMS样酪氨酸激酶-3受体、c-KIT在内的多种受体，从而发挥其抗肿瘤作用。2006年1月26日，获FDA批准上市，由辉瑞上市销售。2011年NCCN肾癌治疗指南将舒尼替尼推荐为一线治疗复发或无法切除的IV期肾癌(透明细胞为主型)，其证据水平为I类证据，对于非透明细胞为主型则为2A类证据。

       帕唑帕尼：帕唑帕尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够阻断包括VEGFR1-3、PDGFR-α、PDGFR-β和c-KIT在内的多种受体，其作用机制与索拉非尼和舒尼替尼十分相似。2009年10月FDA正式批准帕唑帕尼用于晚期肾癌的一线治疗药物，随着诺华收购葛兰素史克抗肿瘤药物部门，现在由诺华负责上市销售。

       阿昔替尼：阿昔替尼是近几年新出现的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，它能够阻断包括VEGFR、PDGFR和c-KIT在内的多种受体。2012年1月FDA批准阿昔替尼用于转移性肾癌的二线治疗，由辉瑞上市销售。

       2、抗 VEGF 单克隆抗体

       贝伐单抗：肾癌是富含血管的肿瘤，VEGF和EGF受体水平显著增高，应用重组的单克隆抗体贝伐单抗可特异性结合VEGF，阻断VEGF和其受体的结合，从而达到抗血管生成和细胞增殖的作用。2007年12月19日在欧洲获准与干扰素联用作为晚期肾癌的一线治疗药物，由基因泰克上市销售。

       3、mTOR抑制剂

       替西罗莫司:替西罗莫司是一种特异性的哺乳动物雷帕霉素的衍生物，可作用于mTOR，进而抑制由于PTEN基因失活而激活的P13K/AKT/mTOR信号通路，发挥其抗肿瘤作用。该药物于2007年5月获FDA批准上市，由辉瑞上市销售。

       依维莫司：依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，主要用于晚期肾癌患者在索拉非尼或者舒尼替尼治疗失败之后的治疗。该药于2009年3月30日获得FDA批准上市，由诺华上市销售。

       目前肾癌相关信号传导通路及其调节机制的研究尚处于起步阶段，依据各种信号通路研发的靶向药物在临床应用上仍有很多亟待解决的问题。如何实现个体化治疗，如何优化靶向药物，如联合放化疗、免疫治疗等，仍需进行大数据的前瞻性研究进一步探索。转移性肾癌的存活率非常低，并且在治疗这种晚期疾病方面几乎没有取得重大进展，而药物联用可能有助于为患者提供新的选择。

       参考

       1.FDA approves pembrolizumab plus axitinib for advanced renal cell carcinoma

       2.Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet- derived growth factor receptor, in patients with meta-static renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(1):16-24.

       3.Iacovelli R, Verri E, Cossu Rocca M. et al. Is there still a role for sorafenib in metastatic renal cell carcinoma? A systematic review and meta-analysis of the effectiveness of sorafenib over other tar-geted agents[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2016, 99:324-331.

       4.药渡数据

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