药物的代谢稳定性是衡量其应用前景的重要指标,有时人们需要目标药物分子在人体内停留足够的时间,但受其肝 脏中细胞色素P450单加氧酶的影响,药物分子中活泼位点(如苄位、烯丙位)的C-H键很容易发生氧化,由此降低其亲脂性,提前排出体外。此时人们会将相应位点的C-H键换作C-F键来解决这一问题。氟是元素周期表中电负性的元素。而在所有与碳原子成键的原子中,氟的范德华半径仅大于氢。基于这两个特性,C-F键具有很高的键能,由此在药物分子的设计与改性中得到了普遍的应用。美国先灵葆雅研究院(Schering-Plough Research Institute)的研究人员就曾利用这种方法在开发降胆固醇药物ezetimib时用来提高先导化合物的代谢稳定性。
Ezetimib先导化合物的优化
为此,人们也将不对称构建C-F键作为重要的研究内容。最近,美国犹他大学(The University of Utah)的Matthew S. Sigman教授基于前期的工作,发展了Pd催化氟代烯基醇与芳基硼酸的不对称氧化还原接力(Redox-Relay)Heck反应。这种方法可用于构建远离活化基团的手性叔碳中心苄基C-F键,为设计相应结构的药物分子提供了重要的支持。相比之下,通过以往发展的反应则无法做到这一点。相关工作发表在化学顶级期刊Nature Chemistry上。
到目前为止,人们已在不对称构建C-F键的研究中取得了可喜的进展,实现了手性仲碳中心C-F键的形成,但对于相应叔碳中心的C-F键尚无普适的解决方案。以往实现不对称催化构建手性叔碳中心C-F键的方法主要分为两类:一种是通过羰基化合物与亲电试剂反应得到手性α-氟代羰基化合物,既可以将羰基化合物转化为相应的烯醇化物或烯醇等价物,随后与亲电氟化试剂反应,也可以从α-氟代羰基化合物出发,通过类似的途径与其他非氟合成子反应。除此之外,环状烯烃在不同催化剂的作用下可与亲电氟化试剂加成,随后发生消除得到环状烯丙基氟化产物,或与亲核试剂作用得到形式上烯烃双官能化的产物。而在去年,美国加州大学伯克利分校的John F. Hartwig教授还从苯乙烯基氟化物出发,实现了Ir催化非环状烯丙基氟结构的构建。然而这些方法得到的产物局限于α-氟代羰基化合物和烯丙基氟化物,如何构建其他结构类型手性叔碳中心的C-F键成为作者关注的问题。
以往实现不对称催化构建手性叔碳中心C-F键的方法
Matthew S. Sigman教授团队在早期的研究中发现,***、高***等烯基醇类底物参与Heck反应时可通过连续的迁移插入/β-H消除过程将产物中C=C双键的不饱和度转移至末端羟基,由此得到相应的C=O双键。这类烯基“链行走”反应又称为氧化还原接力(Redox-Relay)Heck反应,可通过增加醇羟基与烯基之间的碳元数量拓展产物的类型。于是他们想到可以通过Pd催化氟代烯基醇与芳基硼酸的氧化还原接力Heck偶联实现手性叔碳中心苄位C-F键的构建,同时C-F键也远离末端的C=O双键。
但基于烯基氟化物特殊的反应活性,设计该反应过程可能存在以下难题:(1)受氟原子强吸电子诱导效应的影响,C=C双键发生较大程度的极化,电子密度较低,加上三取代的氟代烯基醇1空间位阻较大,导致反应活性较差;(2)即便1可以有效参与反应,由于Pd与F存在很强的相互作用,Pd催化剂对1迁移插入后形成的烷基钯中间体A可能会发生β-F消除,不仅使产物中的氟原子消除,还会形成相应的氟化钯物种造成催化剂失活,中止链行走过程。
该反应成功的关键在于形成中间体A后有效加速β-H消除,并促进链行走过程形成最终产物醛,从而程度地抑制β-F消除。通过反应条件的优化,作者发现三个异于一般规律的现象:(1)以往在Heck偶联反应中经常使用DMF、DMA等酰胺类非质子型溶剂,或THF、1,4-二氧六环等醚类溶剂,但该反应以MeOH作为溶剂可以显著提高产物的收率;(2)加入二亚苄基丙酮(dba)作为添加剂对提高目标产物的收率具有重要的影响,且单独加入dba与Pd催化剂混合比预先制备Pd(dba)2作为催化剂的反应效果更好;(3)在氧化型Heck偶联反应中经常使用的Cu盐对该反应具有不利的影响。
氟代烯丙基醇构建手性叔碳中心C-F键的思路及反应条件的优化
这种方法对一系列的芳基硼酸以及氟代烯丙基醇均具有良好的适用性,反应使用PyrOx作为手性配体即可取得优异的对映选择性。研究发现,富电子的芳基硼酸参与反应的收率普遍高于贫电子底物,可能是由于前者芳基亲核性更强,参与迁移插入时反应速率更快。氟代烯丙基醇还可进一步扩展为氟代高烯丙基醇等其他醇羟基与烯基之间碳元增加的底物(3d-3f),产物的对映选择性不会受到明显的影响。
醇羟基与烯基之间碳元增加的氟代烯基醇的反应效果
不过,该反应目前对杂芳基硼酸并不适用,底物中包含氨基等可对Pd催化剂产生较强配位作用的基团也会导致反应的效果较差,用于设计含有相关杂原子结构的药物时仍需进一步改进。作者同时还指出,将以往发展的过渡金属催化非氟烯烃参与的反应用于研究氟代烯烃的反应效果,不失为一种有效的策略拓展手性C-F键的构建,期待未来更多的研究者加入探索行列。
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