银河娱乐网页版彩票 安进带火的 KRAS 抑制剂 国内入局者到来！

       7 月 31 日，加科思旗下 KRAS 抑制剂 JAB-3312 在中国的临床申请获得承办，受理号为：CXHL1900247/ CXHL1900250/ CXHL1900251。

       JAB-3312 是由加科思自主设计开发、具有全球知识产权的小分子口服抗肿瘤药，可以阻断 KRAS-MAPK 信号通路，用于治疗非小细胞肺癌、结直肠癌、胰 腺癌等实体瘤患者，同时也可解除肿瘤免疫抑制微环境，增强现有肿瘤免疫疗法的功效。

       就在上月初（2019 年 7 月 3 日），JAB-3312 获得美国 FDA 新药临床试验许可。这也是加科思继 JAB-3068 进入临床 IIa 期之后，第二个进入临床的小分子抗癌药。

       自 6 月初，安进（Amgen）在 2019 ASCO 年会上公布了其 KRAS 抑制剂 AMG 510 一期临床试验的顶层数据后，KRAS 领域以肉眼可见的程度火了起来。JAB-3312 应该是国内首个申报临床的 KRAS 抑制剂。

       日前，安进在 2019 年第二季度财报电话会议上，公布了 AMG 510 的最新研发进展。数据表明，AMG 510 不但能在 NSCLC 患者中产生良好的疗效，也为结直肠癌患者和阑尾癌患者带来了部分缓解。

       RAS 蛋白

       史上最难成药的原癌基因

       RAS 基因是第一个被确认的人类癌症元凶，数十年来，科学家已相继「拿下」了 EGFR、BCL 等常见原癌基因，开发了一代又一代抑制剂类靶向药物；但 RAS 靶向抑制剂领域始终空空如也。

       RAS 基因最早在两种鼠肉瘤病毒中被发现，并在上世纪 80 年代初被确认与导致人类膀胱癌的基因相同，此后便成为癌症研究领域最活跃的研究方向之一。遗憾的是，由于 RAS 蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，且靶点缺少传统意义上的小分子结合口袋，很难合成一种能靶向结合并抑制期活性的化合物。因此，RAS 已经成为肿瘤药物研发领域「不可成药」靶点的代名词。

       目前科学家发现的 RAS 家族蛋白主要分为三类：KRAS、HRAS 和 NRAS，其中 KRAS 突变最常见，比例超过 80%，且多数 KRAS 基因突变发生于 12 号密码子。KRAS G12C 突变在非小细胞肺癌患者（NSCLC）中的发生率约为 13%，在结直肠癌患者中约为 3%-5%，在其他实体瘤中约为 1%-2%。美国每年约有 30000 例新确诊的 KRAS G12C 突变肿瘤患者。因此，KRAS G12C 突变蛋白成为了突破 RAS 基因的首选靶标。

       表 1 RAS 基因在人体常见癌种中的突变概率

       2013 年，在加州大学旧金山分校细胞和分子药理学系主任、霍华德休斯医学研究所 Kevan Shokat 博士领导的研究小组，利用一种新策略，他们成功制造出了一些小分子，并证实它们可以不可逆性地靶向 K-ras 蛋白的一种突变形式，且不会结合正常的形式。

       根据研究人员所说，这一特征使得这些分子有别于所有其他的癌症靶向性药物治疗。当在培养的人类肺癌细胞上进行测试时，这些分子有效地杀死了 K-ras 驱动的癌细胞。这个重要的发现吸引了不少企业加入攻克 G12C 的行列。

       KRAS 领域

       安进 AMG510 惊艳四座

       安进带来的 KRAS G12C 抑制剂 AMG 510 的第一项临床数据，无疑是今年 ASCO 年会的亮点之一。

       在对 RAS 进行了 30 多年的研究后，AMG 510 是首款进入临床阶段的 KRAS G12C 抑制剂。AMG510 通过将 G12C 突变 KRAS 蛋白锁定在一种非激活 GDP 结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。之前 AMG 510 已被 FDA 授予治疗 KRAS G12C 阳性 NSCLC 和结直肠癌的孤儿药资格。

       该研究共纳入了 35 例晚期 KRAS 突变癌症患者，其中 14 例患有 NSCLC，19 例患有结直肠癌，2 例患有阑尾癌。

       研究共测试了四种不同剂量（180 mg—960 mg）AMG 510 的临床疗效，患者之前均经历过至少两次的治疗且肿瘤已发生扩散。10 名可评估的 NSCLC 患者中，有 5 名出现了部分缓解，另有 4 名病情稳定。因此，在 NSCLC 患者中得到在疾病控制率为 90%。但安进指出，数据截止后，1 名患者的情况得到了进一步改善，从部分缓解变成了完全缓解。不过在 G12C 变异较多的结肠癌效果略差，没有患者应答，结果为稳定疾病。

       本研究的主要终点是安全性。在测试的剂量水平中，目前尚没有观察到任何限制剂量的**。

       虽然这是一个很小的临床研究，剂量和观察时间等方面没有优化，但是目前得到的结果足以令人兴奋。结果公布当日，不仅安进市股价上涨，其它开发 KRAS 抑制剂的生物技术公司的股票也出现了上扬。

       KRAS 靶点的回温，也吸引着新的进军者。7 月 10 日，临床阶段的靶向肿瘤学公司 Mirati Therapeutics 宣布与诺华达成一项临床合作，评估前者旗下 KRAS G12C 抑制剂 MRTX849 与诺华 SHP2 抑制剂 TNO155 组合疗法治疗携带 KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者。

       目前全球在研KRAS靶点的药物共 22 个，大部分处于早期临床阶段。

       除了小分子靶向药物，还有一些企业/科学家在研究针对 RAS 蛋白的其他前沿疗法，包括 RNA 干扰疗法、T 细胞过继疗法、开发合成致死抑制剂等。期待着 RAS 被一步步攻破，更多新的、优秀的疗法涌现，为患者造福。