银河娱乐网页版网页版 2019年7月全球批准新药概况

      2019年7月，全球首次批准新药主要集中在美国。美国食品药品监督管理局FDA批准3个新分子实体药物（NME），分别为用于治疗多发性骨髓瘤的selinexor；治疗复杂尿路感染（包括肾盂肾炎）、复杂腹腔感染的新复方药物cilastatin sodium/imipenem/relebactam，其中relebactam作为NME首次获批；治疗去势抵抗性前列腺癌的darolutamide。本月度，无最新生物制品获批。

      1、Selinexor

      Selinexor由Karyopharm Therapeutics研发，于2019年7月3日获FDA优先评审批准上市，商品名为Xpovio®。该药用于接受过四种治疗后，至少对两种蛋白酶体抑制剂或两种免疫调节剂及CD38单抗药物仍然无效的多发性骨髓瘤。2014年，selinexor分别获得了FDA和EMA的孤儿药资格。此外，selinexor还处于治疗脂肪肉瘤和子宫内膜癌的临床三期阶段，转移性乳腺癌、小细胞肺癌、转移性前列腺癌、鳞状细胞癌、骨髓异常增生等疾病的临床二期阶段[1]。

      根据美国国家癌症研究所NCI统计，多发性骨髓瘤是美国第二种高发的血液癌疾病，美国有13万患者，每年新增3.2万病例。目前，患者接受多种治疗后依然会出现复发的现象，尚无有效的治疗措施。据估计，2019年美国将有1.3万例病人死于多发性骨髓瘤[2]。

      Selinexor通过与核输出蛋白受体XPO1结合，可以抑制肿瘤抑制蛋白（TSPs）、生长调节因子、癌基因蛋白mRNA的核输出过程。XPO1抑制最终导致TSPs在细胞核内累积，c-myc和周期蛋白cyclin D1的下调，诱发癌细胞周期停滞和凋亡。在体外实验，selinexor也显示出对多发骨髓瘤细胞系、病人肿瘤样品和鼠异种移植模型的促凋亡作用[3]。

      Selinexor的获批是基于一项临床二期试验STORM（KCP-330-012；NCT02336815），入组122位病人，接受selinexor（80 mg）联合地塞米松（20 mg）每周2次治疗。其中，83位病人为既往四线治疗仍然复发。主要疗效终点ORR（总缓解率）达到25.3%，首次反应时间的中位数为4周，持续时间中位数为3.8个月[3]。

      2、Cilastatin Sodium/Imipenem/Relebactam

      Cilastatinsodium/imipenem/relebactam由默沙东公司研发，于2019年7月16日获FDA批准上市，用于治疗由某些易感革兰氏阴性菌引起的复杂尿路感染（cUTI，包括肾盂肾炎）和复杂性腹腔感染（cIAI），商品名为Recarbrio®。其中，relebactam是作为NME形式首次获批[4]。

      复杂腹腔感染通常是由胃肠道穿孔引起的感染扩散，主要包括阑尾炎、胆囊炎、腹腔脓肿和腹膜炎等，临床治疗方案包括手术和抗生素等。复杂尿路感染表现为泌尿生殖系统结构和功能的异常，临床以抗生素治疗为主[5]。然而，世界范围内，抗生素耐药性正成为治疗多病原微生物感染的难题，新型抗菌药物的研发迫在眉睫。

      Recarbrio®是一种复方制剂，由青霉烯类药物imipenem、肾脱氢二肽酶抑制剂cilastatin和β-内酰胺酶抑制剂relebactam组成。Cilastatin可以抑制肾 脏对imipenem的代谢，本身并无抗菌活性。Imipenem通过与肠杆菌科和绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）的青霉素结合蛋白PBP 2、PBP 1B结合，干扰细胞壁的合成。Relebactam也无抗菌能力，而是作为酶抑制剂，保护imipenem免受部分类型的丝氨酸β-内酰胺酶的降解[6]。

      Recarbrio®的获批上市主要是依据以往的imipenem/cilastatin的临床疗效和安全性数据。而relebactam对药效的贡献主要体现在体外和动物模型试验中。Recarbrio®针对cIAI和cUTI以及肾盂肾炎的相关随机、设盲、阳性对照的多心中试验，仅提供了有限的疗效和安全性数据[6]。

      3、Darolutamide

      Darolutamide于2019年7月30日获FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC），商品名为Nubeqa®。该药最早由Orion研发，2014年6月，Bayer获得该药治疗前列腺癌的全球开发和商业化授权[7]。

      2018年，全球诊断出前列腺癌120万，死亡35.8万例[8]。前列腺癌主要高发于50岁以上男性，手术、放疗和激素抑制是常见的临床治疗方案。然而，激素抑制治疗后仍然会出现复发，表现为去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）[9, 10]。2019年，预估计7.3万以上的美国男性将被诊断为mCRPC。其中，约40%的患者伴随有高水平的前列腺特异性抗原（PSA）且癌细胞未扩散到身体其他部位，即nmCRPC。在2年时间内，约有1/3的nmCRPC患者将发展为转移性癌症[11, 12]。

      Darolutamide是一种非甾体雄激素受体（AR）抑制剂，通过竞争性抑制雄激素的结合、AR的核转移以及AR介导的转录。在体外试验和鼠异种移植模型中，darolutamide可以降低体外试验中前列腺癌细胞的增殖能力、鼠移植模型中的肿块大小[13]。

        Darolutamide获批是基于一项多中心、双盲、安慰剂对照的临床三期试验ARAMIS（NCT02200614）。主要疗效指标为无转移生存期MFS，即从入组到最后一次扫描后的33周内出现明显的转移或者死亡。用药组的MFS中位数为40.4个月，对照组为18.4个月（p<0.0001）[13]。次要指标总生存率OS尚未成熟，而疼痛进展相对于安慰剂组延迟。此外，Darolutamide的血脑屏障透过率较低，毒副作用小，为nmCRPC的临床治疗提供了更多的用药选择。