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       7月24日，全球顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF=70.67）在线发表了罗沙司他治疗长期接受透析和未接受透析的肾性贫血患者的中国III期研究结果[1-2]。这是NEJM首次发表由中国大陆医生同时作为第一作者和通讯作者的新药III期临床试验，也是首次背靠背发表中国临床研究论文。

       罗沙司他在2018/12/17被国家药监局批准，用于治疗正在接受透析的慢性肾病患者的贫血。由于CDE尚未公布罗沙司他的审评报告，此前无法全面了解罗沙司他对透析贫血患者的疗效和安全性数据。借助此次NEJM发表的2篇论文，大家不仅可以全面了解罗沙司他治疗透析肾性贫血患者的临床数据，还能进一步了解罗沙司他治疗未接受透析肾性贫血患者的临床数据。罗沙司他针对未透析肾性贫血患者这一新适应症的上市申请（CXHS1800013/4）当前已经处于“在审批”阶段，预计很快获批。今天我们主要围绕NEJM的这两篇论文，给大家分享一下这款全球first in class、中国先于欧美获批的新药临床数据。

       罗沙司他中国III期研究结果为什么能连发2篇NEJM？

       NEJM位居全球四大综合性医学期刊之首，在临床医生心中拥有非常神圣的地位。能在NEJM上发表一篇论文可以说是广大医生梦寐以求的事情。与中国学者如今发表CNS论文已经稀松平常不同，在NEJM这种顶级医学期刊上发表论文还很困难，如果排除一些流行病学研究论文，由中国学者主导的新药临床研究论文在NEJM上发表就屈指可数了，连发2篇更是属于历史首次。所以，为何是罗沙司他？

       罗沙司他结构式

       首先，罗沙司他治疗贫血拥有独特的作用机制。罗沙司他是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PHI）抑制剂，可抑制低氧诱导因子（hypoxiainducible factor，HIF）的泛素化降解，维持体内的HIF水平。低氧诱导因子能够对细胞中的氧含量变化产生反应，在低氧环境时通过诱导红细胞生成来满足机体对氧的需求。罗沙司他实际上是通过模拟机体自然的氧气感应及响应系统来帮助制造红细胞，调节铁代谢，作用机制类似机体对高海拔（含氧量低）环境的自然反应。而在肾性贫血的治疗领域，目前除了现有药物剂型或给药方式的改变外，近30年来尚未有针对新靶点、新作用机制的抗贫血药物出现。所以，对于这种first in class、全新作用机制、可能会改变临床实践、已经推进到NDA阶段的新药III期研究结果，应该不仅是NEJM会接受，也是四大医学期刊应该都会喜欢的。

       其次，中国创新药临床研究的产业环境近几年发生了巨大变化。一方面资本和人才大量涌入，加速行业从仿制药时代向创新药时代升级，带动了中国新药研发实力的整体提升。另一方面，临床数据自查、加入ICH、接收境外临床数据、临床试验默许制等一系列政策改变了中国药物临床研究的面貌，促进中国临床研究水平与全球标准接轨，纳入中国的国际多中心临床试验越来越多。海外机构对中国创新药的关注度也越来越高，因此NEJM发表罗沙司他这样一个率先在中国上市的first in class新药的III期研究结果，无疑也是向更多的中国创新药临床研究发出了积极信号。

       不过归根结底，罗沙司他III期研究登上NEJM，还是代表了这两项III期研究的重要意义以及中国临床研究水平和质量得到了国际前沿权威的医学界的认可。

       肾性贫血治疗现状

       贫血是人体外周血液中红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种的临床症状。红细胞中的血红蛋白负责将肺泡从空气中吸入的氧运送给身体各器官。如果发生贫血，就会表现出脸色苍白、乏力、疲劳、头晕目眩、晕厥、冷漠、易怒不安、注意力下降等症状。

       很多人会把贫血看做营养不良引起的，或者将其视作血液系统疾病，但实际上贫血最多见于慢性肾病（CKD）患者，属于CKD患者的一种常见并发症，因为肾 脏是合成分泌促红细胞生成素（EPO）的主要器官，EPO对骨髓中红系祖细胞的存活、增殖和分化至关重要，是红细胞生成过程中重要的作用激素。有慢性肾病的人发生贫血的概率就很高。同时，贫血也会加速CKD患者的疾病进展，导致尿毒症、心血管事件和死亡风险，因此及时纠正CKD患者的贫血症状是非常重要的，当血液中的血红蛋白（Hb）水平低于10.0 g/dL时一般需要促红细胞生成素等药物干预治疗。

       慢性肾病患者在我国成人人口中的发病率高达10.8%，大约1.2亿患者，有些早期肾病患者并无临床症状，可能只表现为高血压或贫血。按照疾病分期的话，CKD可以分为1-5期，早期CKD患者中的贫血发生率大约20%，CKD患者肾功能受损（eGFR≤60ml/min/1.73m2）时贫血发生率可以达到40%-50%，如果是晚期需要透析的肾病患者，贫血发生率可以高达90%。

       贫血的治疗方法有限，促红细胞生成素（EPO）自从问世之后，就取代输血成为临床主流方法，减少了输血治疗贫血带来的其他疾病感染风险。但是EPO长期注射使用的安全性让人担忧。另外常用的贫血治疗手段就是补充铁剂，但是注射铁剂的氧化应激反应也让大家担心远期安全性的问题。长期以来，肾病和贫血相关治疗药物的进展并不大，临床需求未得到满足。

       从全球范围来看，肾性贫血的发病率高，但是知晓率、治疗率及达标率均较低，慢性肾 脏病患者的贫血也未得到充分治疗。慢性肾病不是死亡率的疾病，关注度不如肿瘤、心血管、卒中等疾病高，但是由于肾病在老年人群中高发，尤其是晚期肾病患者需要长期透析治疗维持生命，花费成本较高，对国家、家庭都会造成较重的经济负担。

       罗沙司他治疗长期透析贫血患者的临床疗效

       在透析依赖性肾性贫血患者中开展的III期试验（NCT02652806）采用随机、开放标签、阳性药对照设计，共入组305例已经接受透析，促红细胞生成疗法（阿法依泊汀）6周以上的18~75岁终末期肾病患者，按照2:1分组，分别给予每周3次的罗沙司他（n=204）或阿法依泊汀（n=101），持续26周。主要终点是第23-27周平均血红蛋白水平较基线的变化，安全性由分析不良事件和临床实验室数值的方式评估。该研究为非劣效研究，如果罗沙司他组与阿法依泊汀组之间数值差异的双侧95%置信区间的下限≥-1.0g/dL，则可以确定罗沙司他的非劣效性。

       罗沙司他组和阿法依泊汀组分别有162例患者和94例患者最终完成了26周试验。第23-27周的分析结果显示，罗沙司他组平均血红蛋白水平较基线改变（0.7±1.1）g/dL，阿法依泊汀组较基线改变（0.5±1.0）g/dL，达到了预设的统计学非劣效性[治疗差异：(0.2±1.2) g/dL；95% CI：?0.02~0.5]。也就是说，与目前贫血的标准治疗方案阿法依泊汀相比，罗沙司他对透析患者的治疗效果没有显著差别。另外，铁调素是人体内铁代谢的负调控因子，研究发现第27周时罗沙司他组的铁调素水平也较阿法依泊汀组的降幅更大。

       透析患者中意向治疗人群的血红蛋白水平变化

       （来源：NEJM. DOI:10.1056/NEJMoa1901713）

       第27周铁调素水平较基线的变化

       （来源：NEJM. DOI:10.1056/NEJMoa1901713）

       在第27周铁相关生物标志物（Iron Biomarker）水平较基线变化方面，罗沙司他相比阿法依泊汀更显著地增高了受试者的转铁蛋白（Transferrin）水平和总体铁离子结合能力（Total iron-bindingcapacity）。

       在临床副作用方面，罗沙司他组和阿法依泊汀组患者在治疗时发生至少1次不良事件的患者比例分别为77.9%和63%。最常见（发生率≥5%）的不良事件是上呼吸道感染（18.1% vs 11.0%）、高血压（12.3% vs 16.0%）、高钾血症（7.4% vs 1.0%）、胸闷（6.4% vs 0%）、呕吐（5.9% vs 2.0%）、虚弱（5.9% vs 2.0%）、丙氨酸转氨酶升高（5.4% vs 4.0%）。

       罗沙司他组和阿法依泊汀组患者发生任何严重不良事件的患者比例分别为14.2%和10%。两组患者最常见的严重不良事件都是血管通路并发症（3.4% vs 5.0%）。尽管罗沙司他组有更多患者因不良事件终止治疗，但作者们并未发现罗沙司他存在明显特异的安全性危险。研究者认为，两组在副作用上的差别也许跟开放标签的试验设计有关，因为在该试验进行时，阿法依泊汀是中国标准的治疗肾 脏病贫血药物之一，研究者对其使用很熟悉，而可能对不熟悉的新药心存疑虑。

       值得注意的是，阿法依泊汀在C反应蛋白浓度高的亚组（提示患者可能存在炎症状态）肾 脏病患者效果欠佳，但罗沙司他并未出现这种现象。主要研究者之一、复旦大学附属华山医院肾内科主任郝传明教授指出：“这提示了在有炎症状态时，罗沙司他有较大优势。研究者推测这可能与罗沙司他能够降低铁调素以及调动内源铁有关。”

       罗沙司他治疗非透析肾 脏病患者贫血的临床疗效

       在我国庞大的慢性肾病患者群体中，接受透析的晚期CKD患者大约是60万~100万，有更多的患者是未接受透析的早中期慢性肾病患者。如果按照20%~50%的贫血发病率估算，透析前肾性贫血患者的患者人数可能高达1000万，这也是罗沙司他更大的市场空间。

       罗沙司他在非透析肾性贫血患者中开展的III期研究（NCT02652819）采用随机、双盲、安慰剂对照设计，在中国29个城市入组了154例未接受透析的18-75岁慢性肾 脏病（CKD3-5期）患者，按照2:1随机分组。试验分为两个阶段。第1-8周为随机双盲阶段，受试者接受每周3次罗沙司他或安慰剂，分别有87例和44例患者完成该阶段治疗。第9-26周为开放标签治疗阶段，所有完成8周治疗的患者均继续接受罗沙司他治疗（98名患者完成该阶段治疗）。该研究的主要临床终点是受试者第7~9周的平均血红蛋白水平较基线的变化。

       结果显示，罗沙司他组服药8周后血红蛋白水平较基线有显著提升，上升幅度为(1.9±1.2) g/dL，而安慰剂对照组血红蛋白水平略有下降，降幅为0.4±0.8 g/dL，二者具有统计学的显著差异，研究达到了主要的临床终点。另外，罗沙司他组铁调素降幅为(56.14±63.40)ng/mL，安慰剂对照组下降了(15.10±48.06)ng/mL。罗沙司他组患者总胆固醇水平下降了40.6mg/dL，安慰剂对照组下降了7.7 mg/dL。

       非透析患者研究中意向治疗人群的血红蛋白水平变化

       （来源：NEJM. DOI:10.1056/NEJMoa1813599）

       第9周铁调素水平较基线的变化

       （来源：NEJM.DOI: 10.1056/NEJMoa1813599）

       在第2阶段18周（第9-26周）的开放标签治疗期间，罗沙司他可让所有受试者获益。受试者的血红蛋白水平与第1阶段试验期间基本保持一致，安慰剂组开始使用罗沙司他后，血红蛋白增幅为(2.0±1.5)g/dL。

       在铁相关生物标志物（Iron Biomarker）变化方面，第9周，铁利用率增加期间，罗沙司他组的转铁蛋白水平升高，总铁结合力增加，转铁蛋白饱和度出现一过性下降，从20.6%降至15.6%，平均血红蛋白水平增加1.9 g/dl。在开放性治疗期，第27周，转铁蛋白饱和度增加至22.1%，血红蛋白水平维持不变。而血清铁水平总体保持稳定。

       在不良事件方面，罗沙司他组和安慰剂组的整体副反应发生率较低，罗沙司他组的高钾血症和代谢性酸中毒发生率高于安慰剂组（分别是16% vs 8% 和12% vs 2%），不过中心实验室的测量结果并不支持上述发现。根据中心实验室报告，两组的平均血钾水平与基线相比均未出现显著改变（罗沙司他组：基线时4.98±0.64 mmol/L，第9周4.96±0.68 mmol/L；安慰剂组分别为5.03±0.47 mmol/L和4.98±0.54 mmol/L）。研究者认为这些问题有待正在进行的更大规模的国际多中心研究确认。在透析前患者中，罗沙司他组严重不良事件的发生率较低，高钾血症报告了2例。

       两篇论文的第一作者、上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科主任医师陈楠教授指出：“在中国接受透析治疗的贫血患者中，口服罗沙司他相比注射阿法依泊汀在临床获益和副作用上无明显差异。在未接受透析治疗的慢性肾性贫血患者中，罗沙司他也可让患者获得显著的临床疗效，有效纠正和维持肾性贫血患者血红蛋白水平，且安全性和耐受性良好。与疗效同样重要的是，罗沙司他是口服制剂，因此患者使用方便，依从性也会相应提高。”

       结语

       罗沙司他是全球研发、中国率先获批上市的first in class新药，治疗贫血的作用机制独特，疗效不劣于现有标准疗法且具有口服的便捷性，可能会改变肾性贫血患者的临床治疗实践。

       肾性贫血不仅在中国患者群体庞大，在全球范围内都是一个很重的疾病负担。罗沙司他作为这个领域几十年来唯一的新药开发成果，将在中国真实世界临床中率先接受检验，中国的临床医生也可以将临床用药经验进行总结，推动全球肾性贫血治疗的进步。

       参考文献

       [1] Chen N, Hao C, Liu BC, et al. RoxadustatTreatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. N Engl J Med.2019 Jul 24. doi: 10.1056/NEJMoa1901713. [Epub ahead of print]

       [2] Chen N, Hao C, Peng X, et al. Roxadustatfor Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. N Engl JMed. 2019 Jul 24. doi: 10.1056/NEJMoa1813599. [Epub ahead of print]