银河娱乐网站网址大全注册网站 第3款抗结核病新药获FDA批准 可及性仍是难题

       美国FDA于8月14日批准了抗结核新药pretomanid，与贝达喹啉和利奈唑胺组成BPaL方案针对有限特定患者人群，即广泛耐药结核（XDR-TB）或无法耐受治疗/治疗欠佳的耐多药结核（MDR-TB）成人患者。

       Pretomanid是近半个世纪以来批准上市的第3个抗结核病新药，在此之前，强生的耐多药结核药贝达喹啉于2012年和2013年分别获FDA和EMA有条件批准上市，大冢制药的德拉马尼于2013年底获得欧洲EMA的有条件批准治疗耐多药结核。Pretomanid的获批代表着应对难以治疗的耐药结核病又多了一重希望。

       Pretomanid由非营利组织全球结核病药物研发联盟（TB Alliance，简称结核联盟）研发，获得澳大利亚、德国、英国和美国等多国政府和慈善机构支持。结核联盟以“致力于发现、开发并向需要治疗的结核病患者提供更好、更快和更可负担的抗结核药物”为使命，自成立以来积极寻找和开发新的结核病治疗方案，并促成公共部门、私营企业、学术界、政府和资助者等跨部门合作，推动更好的抗结核病治疗。

       这是第一个由非营利组织研发和注册的抗结核新药。在评审过程中，pretomanid获得了FDA的一系列优惠，包括优先审评资格、合格治疗传染病产品资格（Qualified Infectious Disease Product, QIDP）及孤儿药资格。结核联盟还获得一张热带疾病优先审评券，它可以出售这张优先审评券（该券曾有过高达3.5亿美元的售价记录）。

       此外，pretomanid还是在抗菌药和抗真菌药有限人群使用途径（Limited Population Pathway for Antibacterial and Antifungal Drugs, LPAD途径）下获批的第二个新药。LPAD途径是美国国会根据《21世纪治愈法》制定的一项新计划，在该计划下，有资格获得批准的药品可以遵循简化的临床开发方法，进行规模更小、时间更短或者数量更少的临床经验，但仍要求这些药品符合FDA安全性和有效性的批准标准。FDA去年刚发布了《行业指南：针对有限人群的抗菌药和抗真菌药途径（草案）》以指导通过该途径计划进行的药物研发。在审评你通过LPAD途径提交的申请时，FDA会考虑该药品拟治疗感染的严重程度、罕见程度和流行性，同时很重要的一点是，FDA还会考虑该治疗在有限人群中的可及性或者是否存在替代疗法。

       pretomanid结构式

       Pretomanid是一种新型化合物，属于硝基咪唑类药物，与另一款抗结核新药德拉马尼（Delamanid）一样均由日本大冢制药开发，结核联盟2002年获得pretomanid的授权开始临床前开发。新的BPaL方案将治疗时间缩短至6-9个月，也减少了片剂用量，有助于提高治愈率。除了BPaL方案外，还有由贝达喹啉、pretomanid、莫西沙星和吡嗪酰胺联合的针对药敏结核和耐多药结核的4-6个月全口服治疗方案（BPaMZ）也在临床试验中。结核联盟也已向EMA提交了pretomanid和BPaL方案的申请，同时将相关研究数据提交给WHO评估，以便该治疗方案能纳入针对高耐药结核病的治疗指南。另外，结核联盟和国际人道医疗救援机构无国界医生还在开展临床试验来评估基于pretomanid的其他治疗方案，为将来确定更安全的治疗。

       抗结核新药的可及性难题

       结核病是一种古老的传染病，是全球第九大致死疾病，耐药结核（DR-TB）的上升更加剧了结核病的蔓延。2016年，全球范围新增49万耐多药结核新增患者，包括一部分泛耐药结核患者。2017年，耐药结核患者估计超过55万，高度耐药患者尤其难以治愈，2015年只有34%的耐多药结核患者成功获得治疗。

       就pretomanid而言，预计Mylan会在今年底或明年初正式上市，但这也取决于WHO是否会更新耐药结核病推荐用药以及Mylan是否会在耐药结核高负担的几个国家申请注册。

       所以，pretomanid获得 FDA批准只是万里长征第一步，新药是否对所有国家可及，尤其结核病高负担国是否可以负担是更重要的问题。今年4月，结核联盟与Mylan达成全球合作协议，授权pretomanid的商业化权益，由其负责该药的注册、生产和供应。Mylan有望成为第一个在特定中低收入国家对pretomanid商业化的企业，不少中低收入国家都是结核高负担国，但结核联盟为了践履自身使命，授权Mylan关于 pretomanid在中低收入国家的商业开发权并不具有排他性，未来可能会遇到其他竞争对手，但是Mylan在高收入国家获得的pretomanid的商业化权益则是独家排他的。

       至今，结核联盟和Mylan还没有公布pretomanid的价格。根据估计，pretomanid的仿制药价格可能会定在每天0.36至1.14美元之间；而BPaL方案中的另两款药物，贝达喹啉和利奈唑胺的全球价格已达每天3美元。不考虑pretomanid的价格，需要这个三联组合治疗的结核病患者需要服用6~9个月，总支出达548~776美元，而不少倡导药物可及性的组织和团体都呼吁抗耐药结核治疗每人一个完整疗程不应高于500美元。不少公民社会组织都呼吁结核联盟和Mylan应公开许可协议具体条款和条件，因为这将极大地影响全球结核病患者获得新药治疗的可能性。

       就先前获批的两个抗结核新药来看，可及性程度同样非常有限。强生的贝达喹啉以6个月疗程400美元的价格卖给符合全球抗结核药品基金（Global Drug Facility）资格要求的国家，强生没有披露贝达喹啉在其他国家的定价。虽然强生公司通过慈善赠药扩大贝达喹啉的可及性，但药企赠药计划因其限制条件、有限受益人数及不具有可持续性等等一直以来都饱受诟病。从2012年获得FDA批准上市至2018年11月，全球只有28700名患者获得贝达喹啉治疗，不足治疗需求人数的20%。今年4月，无国界医生致信强生公司要求将贝达喹啉的价格降至每天1美元，以体现该药是多方联合努力研发的成果，因为贝达喹啉的早期研发获得公共资金支持，美国和南非等国政府和科研机构、包括无国界医生在内的多个组织以及全球结核病社群也都为证明贝达喹啉的治疗价值做出了贡献。

       与pretomanid同类的德拉马尼6个月疗程的价格也很高，全球价也要1700美元，不少患者可能需要用药20个月，总价会更高。如果pretomanid的定价低于德拉马尼，也许会对德拉马尼形成竞争压力。

       除了pretomanid之外，结核联盟的管线上还有几款在研新药，而且，结核联盟将其中Sutezolid的专利授权药品专利池，鼓励仿制药企业向药品专利池申请许可，但目前为止，还没有公开信息显示有任何药企向药品专利池申请这款抗结核药的专利许可。

       中国也是结核病高负担国之一。根据WHO去年发布的《全球结核病报告2018》显示，2017年全球估计有超过1000万结核病患者，其中，中国有近90万结核病人，死亡人数将近4万，耐药结核病患者7.3万，占全球总数的13.1%，在全球30个结核病高负担国家中位列第二。2016年，原食品药品监督管理总局有条件批准将贝达喹啉作为联合治疗的一部分，用于成人耐多药结核的治疗，2018年德拉马尼也获批用于耐多药结核治疗。通过新药引入和保护机制，全国定点医疗机构使用贝达喹啉联合其他抗结核药物对耐多药患者进行规范的治疗管理。但总体而言，结核病人的治疗，特别是耐药病人诊疗的经济负担很重，非常需要医保支持，而新药如果不降价则很难进入医保。

       近半个世纪仅研发获得三款新药，与拥挤的PD-1等抗肿瘤药赛道相比，抗结核药研发管线几近枯竭，新药可及性偏低，仿制药企积极性也不高，这是包括中国在内的结核高负担国家面临的公共健康挑战。

       参考资料：

       [1] TB Alliance: FDA approves new treatment for highlydrug-resistant forms of tuberculosis.

       [2] FDA News Release: FDA approves new drug for treatment-resistantforms of tuberculosis that affects the lungs.

       [3] MSF: New drug to fight deadliest form of TB mustbe made affordable.

       [4] MSF response to Janssen’s bedaquiline donationannouncement.

       [5] MSF: Johnson & Johnson should make TB drugavailable for all at $1/day.

       [6] 国家药品监督管理局视频药品审核查验中心：FDA加快推出抗菌药耐药性问题解决的新方法。