银河娱乐网页版 第3次提交新适应症上市申请 恒瑞PD-1单抗到底有多猛？

       9月12日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，恒瑞医药注射用卡瑞利珠单抗（SHR-1210，艾瑞卡?）提交了两个新的适应症上市申请，受理号为CXSS1900034/CXSS1900035。

       随后，恒瑞发布公告称，国家药监局已受理卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期食管鳞癌、卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌的上市申请。

       公告显示，卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加卡铂与培美曲塞加卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌患者的随机对照多中心 III 期临床研究，经独立数据监察委员会审核确认，本研究全体受试者人群的主要终点-IRC 评估的无进展生存期（PFS）达到方案预设的期中分析优效判定标准，且安全性可接受。

       研究结果表明，对于一线的晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌患者，接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加卡铂治疗对比培美曲塞加卡铂一线治疗，可显著延长患者的无进展生存期。

       聚焦中国高发癌种，多个新适应症获批在即

       卡瑞利珠单抗是恒瑞研发的 一款人源化抗PD-1单克隆抗体，可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，从而形成癌症免疫治疗基础。

       在今年5月，注射用卡瑞利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

       作为第5款在国内获批上市的PD-1抗体，卡瑞利珠单抗虽不占据绝对先发优势，但是相较其他国产同类产品研发布局十分广泛，尤其聚焦在肝细胞癌、胃癌、肺癌、食管癌、鼻咽癌等中国高发癌种，目前已在全球开展了34项临床研究。

       其中，除了已获批的霍奇金淋巴瘤适应症和此次提交的两个新适应症上市申请外，2019年6月3日，卡瑞利珠单抗用于肝细胞癌的新适应症上市申请被CDE授予优先审评资格。

       值得关注的是，在2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）上，恒瑞公布了卡瑞利珠单抗联合化疗（卡铂+培美曲塞）一线治疗晚期/转移性EGFR-/ALK-非小细胞肺癌III期研究的中期分析积极数据。在中位随访时间为11.9个月，卡瑞利珠单抗+化疗组（n=205）的中位PFS较单独使用化疗组（n=207）显著延长（11.3 vs 8.3个月）。此外，今年1月，美国FDA批准卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝癌的国际多中心III期临床试验在美国、欧洲和中国同步展开，这是国内自主研发的PD-1抗体首次开展的国际多中心III期临床试验。

       表1 卡瑞利珠单抗III期临床试验信息汇总

       获批不是终点，继续抢夺新适应症才是王道

       实际上，除了已经获批的适应症之外，各大药企也如恒瑞一般在为自己的产品争抢新的适应症，研发上进入到争分夺秒的阶段。这一点从药企披露的半年报以及相关公告可以看出。

       其中，君实生物在半年报中透漏，关于公司的PD-1产品特瑞普利单抗（商品名：拓益），上半年开展11项单药或联合标准治疗用于晚期黑色素瘤、晚期食管癌、晚期肝癌辅助治疗、非小细胞肺癌、晚期鼻咽癌及晚期尿路上皮癌的II期/III期关键临床试验。

       信达生物亦在半年报中表示，公司正在就PD-1产品信迪利单抗（商品名：达伯舒）进行逾20项临床研究，以评估其用于广泛癌症适应症的安全性及有效性，包括八项注册或关键临床试验，其中三项分别就二线鳞状非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌及一线非鳞状非小细胞肺癌评估达伯舒，并已完成患者招募。

       同样，两款进口产品，即百时美施贵宝（BMS）的纳武利尤单抗（欧狄沃，俗称O药）和默沙东的帕博利珠单抗（可瑞达，俗称K药）已走在前列。作为国内首个获批上市的PD-1肿瘤药，O药在国内获批用于非小细胞肺癌二线治疗，其国外获批多个适应症以及临床试验；而K药在国内已获批联合化疗用于非小细胞肺癌一线治疗和单药用于恶性黑色素瘤，国外则已经陆续获批了多达21个适应症，成为目前唯一一个被FDA批准用于胃癌和食管癌的PD-1药物。

       2019年世界肺癌大会（WCLC）上，首个帕博利珠单抗单药一线治疗无EGFR/ALK基因突变且PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）中国人群研究数据正式发布，这也是PD-1首次发布了专门针对中国患者的一线数据。对于入组的中国PD-L1阳性（TPS≥1%）的非小细胞肺癌患者，使用帕博利珠单抗对比化疗，可将总生存期（OS）从13.7个月延长到20.0个月，降低了35%的死亡或进展风险，且安全性更优。

       此外，新浪医药获悉，除了此次临床数据外，目前还有帕博利珠单抗联合化疗用于晚期非小细胞肺癌鳞癌一线治疗等临床试验也有望在未来公布单独的中国患者亚组数据。

       可以看出，国内以默沙东、BMS、君实生物、信达生物和恒瑞医药五大药企为首的PD-1第一梯队已经显现，竞争也日益白热化，无疑会影响到目前还未拥有获批产品的后来者。

       PD-(L)1赛道拥挤，市场容量依然可观

       目前，国内已知仍有在研PD-(L)1产品的企业有100多家，其中包括复宏汉霖、百济神州等知名创新药企。

       但值得注意的是，中国PD-1市场虽然竞争激烈，但这仍然是一个增量市场，所以企业之间的竞争也不是单纯的零和博弈。据IMS数据，2018年PD-1抗体全球销售额达到141.78亿美元，国内销售额约为643.75万美元。弗若斯特沙利文则预测，2030年中国PD-(L)1药物市场规模可以达到131亿美元。

       据了解，除恒瑞新适应症申请上市外，国内有3款PD-(L)1抗体处于审评审批阶段，分别是百济神州旗下PD-1产品替雷利珠单抗，阿斯利康PD-L1产品Durvalumab和罗氏PD-L1产品阿替利珠单抗（Tecentriq）。

       表2 中国正在审批阶段PD-(L)1单抗

       其中，替雷利珠单抗注射液有两个适应症在审批阶段，并于今年6月进入到药品注册生产现场检查阶段，离上市又更近一步。而在商业化上百济神州已经做好了准备，在去年一年时间内，百济神州的商业化团队已经由100多人达到了600人。

       除了上述3款PD-(L)1抗体的审批进度值得期待，未来两年还有国产队伍第二梯队中基石药业、思路迪等十余家企业研发的PD-(L)1产品的多项进展值得关注，预计将会有10余款PD-(L)1抗体在国内首次获批或是首次申请上市，个别适应症布局十分拥挤，如NSCLC，霍奇金淋巴瘤等。