银河娱乐网站网址大全app下载中心 让一部分患者先健康起来：药源回顾2019

       即将过去的2019年制药界发生了不少眼花缭乱的事情，今天我们就回顾一下这一年的进展与挫折。支付部门面临巨大压力，不得不对已有标准疗法或人群巨大疾病新药提出更高要求，而部分领域技术突破令有些传统顽疾的治疗成为可能。这两个关键因素决定制药业需要向机理高度清晰、最可能有高价值区分的疾病领域倾斜，患者人数成为次要因素。这与传统亲民的重磅药物模式完全不同，现在的新药更加精准化、个体化、奢侈化。一部分患者会获取巨大收益先健康起来，但更多患者需要耐心等待。

       1. 大环境：限价压力空前

       药品价格增长速度多年超过通胀率，药品可及性已经成为现在一个主要社会问题。支付部门越来越将产品高价值作为先决条件，对于常见大众病药物态度更为苛刻、除非价值非常显著否则用量太大这一条就令支付机构望而生畏。消费者自然怨声载道，民测中制药业声誉在所有行业中垫底。政治家们则对药厂口诛笔伐，病救人的行业被称作杀人犯。年初特朗普总统威胁允许从海外进口廉价药物，年底民主党通过HR3法案、如果立法将大大降低新药产出数量。药价是个复杂问题,和所有复杂问题一样每个人都有个简单解决办法。在此重压之下, 药厂一方面承诺每年涨价不超过10%、令一方面被迫重新布局主攻方向和开发相应新技术。

       2. 适应症：让一部分患者先健康起来

       中国改革开放之初百废待兴，国家提出让一部分人先富起来的战略方针，现在制药业面临类似选择。支付部门伦理上不能选择哪些疾病有优先权，但要求新药索价必须与价值挂钩。这在事实上把优先权给了机理清楚、病理单一、缺少与标准疗法、对毒副作用较宽容的罕见病。常见大众病药物不仅技术上难以显示突出价值，证明这个价值也需要大量、高风险投人，逐渐成为罕见投资领域。

       2.1. 慢性病

       按疾病负担看西方主要市场的最主要致死因素是心血管、肿瘤、和老年退行疾病，其中只有肿瘤领域积累了足够科学知识细分成多种在分子水平相对单一、可以各个击破的疾病，因此成为现在制药业投资强度最大、新技术发展最快的领域。这个我们后面详细讲一下。

       心血管疾病尽管没有足够的分子水平理解，但血压、血糖、血脂与CVD关系相对清楚。间接降低心血管疾病风险虽然难度很大、但因药物的广谱性仍有不小吸引力。今年最重要进展要算PCSK9 RNAi药物inclisiran显示长期疗效、安全性、和使用方便性，诺华因此斥资97亿收购Medicines Company。另一个重要进展是SGLT2抑制剂继续显示广谱活性如心衰、CKD疗效等。诺和诺德的口服GLP激动剂索玛鲁肽上市、Amarin纯鱼油制剂Vascepa的扩展标签也是重要事件但都是意料之中的事情。慢性病药物开发难度也是令人生畏，多个曾被看好的药物越做窗口越小、商业前景堪忧。如礼来类GLP/GCP受体双激动剂虽然二期疗效不错但安全剂量窗口非常小、是否能威胁GLP难以预测，杨森制药则将类似药物HM12525A退还给合作伙伴韩美。顽疾HFpEF击退若干药物包括Entresto的挑战，依然天下无敌。12月，传统心血管、糖尿病药物巨头赛诺菲宣布退出这两个领域的研发。

       中枢退行性疾病以AD、PD为主，其中AD投人最大、但损伤也最惨重。诺华/安进、百健/卫材今年先后终止了BACE抑制剂CNP520、elenbecestat的开发，基因泰克/AC Immune则终止了粉状蛋白抗体crenezumab的两个三期临床。虽然百健/卫材在分析了Emerge、Engage之后准备递交粉状蛋白抗体aducanumab，但遭到业界一片质疑声。中枢药物在多年没有进展后2019年发生了几个重要事件。杨森制药S-氯 胺 酮鼻腔喷雾制剂Spravato在重症抑郁、Sage的别孕烯醇酮静脉滴注制剂Zulresso在产后抑郁的上市都是重要里程碑。但这个领域更多的是挑战和阻力，Sage的口服换代产品Sage-217在重症抑郁三期临床失败，艾尔健的改良Spravato抗抑郁药物则失败三个三期临床。

       其它慢性病药物也面临类似情况，安进/UCB的硬皮蛋白抗体romosozumab虽然批准上市、但适应症不如原来预测的宽，安进后宣布退出CNS研发。辉瑞/礼来原来高度看好的止痛药NGF抗体因为安全问题只有一个疗效一般的剂量可能获批、大大影响商业表现。NASH虽然热火朝天但真正有商业潜力的目前看只有甲状腺素受体激动剂。ICPT的FXR激动剂奥贝胆酸（Ocaliva）虽然成为第一个三期临床成功的NASH药物，但副作用限制了其商业前景。吉利德的ASK1抑制剂selonsertib则失败两个三期和几个组合疗法二期临床试验，退出NASH也不令人意外。

       2.2. 罕见病

       罕见病药物因机理清楚、标准疗法欠缺、毒副作用耐受程度较高、支付部门易接受等原因成为现在大小制药企业趋之若鹜的领域。基因疗法、RNA疗法、PROTAC、CAR-T等如日中天的技术均指向这一大类疾病，今年最大进展是核酸药物的主流化。多家基因疗法被高调收购，一时间洛阳纸贵、可收购的基因疗法公司明显不够用了。FDA批准了第二个RNAi药物Givosiran、inclisiran则有望取代PCSK9抗体这一曾经高度看好的药物，几乎所有RNAi生物技术企业也都与大药厂建立了合作关系。基因编辑产品进入临床，虽然大药厂布局尚在早期、但福泰等企业已经开始抢购。mRNA药物也千呼万唤始出来，终于公布了一些早期临床数据、包括mRNA抗体。当然这些技术还在早期、必然会遇到一些bug，Zolgensma今年麻烦事不少。这些新技术也面临传统小分子药物的威胁，今年FDA批准辉瑞小分子ATTR药物tafamidis和GBT的小分子镰刀细胞疾病药物Oxbryta，罗氏 小分子药物risdiplam在SMA也显示与核酸药物类似疗效。

       肿瘤因为基础研究投入很大所以现在被分割成大量罕见病。肿瘤领域今年最重要的进展是KRAS抑制剂的闪亮登场。KRAS是最常见的变异致癌基因、被制药界悬赏已久，但成药性差。今年终于有了突破，AMG510和MRTX849两个针对G12C变异的药物都报道不错的早期临床数据。另一个重要靶点是BTK，百济神州上市了第一款中国企业独立研发的BTK抑制剂赞步替尼。礼来、默沙东等巨头则开始布局一代BTK抑制剂耐药后市场，默沙东27亿收购了可逆BTK领先的ArQule、礼来则买了Loxo。今年首款XPO-1抑制剂XPOVIOTM上市，虽然**不小但毕竟是个末线选择。老牌重磅药物如PD-1、PARP、CDK4/6虽然也在扩大适应症或积累生存优势数据、但颠覆性进展有限，更多的是默默地数钱。

       PROTAC今年有两个老靶点产品进入肿瘤临床，主要是验证这个技术平台。CAR-T则回归现实，除了几个血液肿瘤抗原外进展有限。CAR-T也面临ADC的威胁，与其说这个技术平台具有颠覆性不如说CD19、BCMA是难得的耐击打靶点。另外CAR-T的生产问题到现在也没有彻底解决，临床试验患者退组率太高夸大应答率也受到质疑。HER2似乎是实体瘤中最接近CD19的肿瘤抗原，三共的DS8201以高载药量、高局部**、高免疫激活力在严重耐药人群产生近100%疾病稳定率，被阿斯列康70亿收购部分权益、又提前4个月被FDA批准。Fc改良的margetuximab、HER2双抗Z25也在不同方面超过已有HER2药物。

       其它罕见病主要进展包括囊肿性肺纤维化（CF）三药组合Trikafta上市，令90%以上CF患者有了治疗药物。Reata的Nrf2激活剂Omaveloxolone在多个ROS相关罕见病显示注册水平疗效，加深业界对成药性的理解。新基的JAK2抑制剂fedratinib上市用于骨髓纤维化，演艺浪子回头。罕见病的极限是单例患者，RNA药物milasen专门为一位叫做Mila的小患者量身定做。这个模式虽然还不是主流，但针对清楚机理的精准医学确实代表未来、广谱抗癌药在某些人眼中已经是个自相矛盾的提法。

       3. 社会责任

       根据现在的技术水平新药应该是所有奢侈品中最奢侈的产品、找到优质新药难度远高于找到极品钻石，但因药品独特功能、可及性是个必须解决的问题。爱马仕定价高于99%人口承受能力无人质疑，但Keytruda不行。垄断是价格保证，今年几个并购受到FTC的严格审查。新基被迫拍卖银屑病药物Otezla，罗氏收购Spark被延迟10个月。药品合法垄断需要专利系统的支持，但专利过期后应该允许仿制药的快速进入以缓解支付压力。遗憾的是虽然抗体药物已经是药品支付的大头，但生物类似药的监管并未与时俱进、美国市场生物类似药渗透率不尽人意。阿 片类止痛药滥用虽然原因复杂但制药业也难脱干系，普渡药厂今年被罚120亿破产、强生也被判罚金数亿。默沙东为非洲地区几乎免费开发的埃博拉**上市是个难得亮点。

       乔治?默克1950年在弗吉尼亚医学院讲演的那段名言“药物不是为了利润、而是为了患者”过去70年成为制药工业的最高理想。但任何行业生存必须有足够利润，这段话更应该是一个药厂获取利润方式而不是生存方式的指南。默克并没有说利润不重要，只是说获取利润的最佳路径不是直接盯着利润、而是首先要考虑能为患者带来什么收益。在这个讲演中他还提到药品可及性问题，说我们在找到所有人都能负担得起的最好药物前不能停止努力。70年过去了，药品价值和可及性问题仍然是决定制药工业大事小情的核心驱动力。

       4. 小结

       现实与理想总会有一定差距，否则理想也就失去存在的价值。月有阴晴圆缺，但制药业主流是积极的。现在多数新药显示明确治疗价值，很多改变疾病进程而不仅仅控制症状。新技术令以前根本无法想象的疗效成为现实，如晚期肺癌患者长期生存、失明儿童看见彩虹、血友病患者告别出血。尽管可及性是个问题，但社会总体对医药创新是认同的。FDA经常提前数月批准急需药物，资本也在高强度支持高风险技术的开发。作为新药研发一员我也可以作证科学家们在非常努力地寻找下一个Keytruda，只是生命过程复杂程度超过多数人的想象。FDA今年批准了45个新药，虽然不如去年多但也远超历史平均水平。这说明患者、支付、药价、资本、药厂等多方关系相对和谐，新药生态系统健康情况良好。当然制药业也有诸多需要改进的地方，这正是2020年就要到来的原因。