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       为符合监管部门的要求，药品生产领域一直关注连续生产以提高生产效率和提升产品质量。然而，若要实现连续生产效益最大化，以及获得监管机构的批准，就必须建立起药品生产过程中的工艺参数与产品属性间的对应关系。但是，由于传统的 粉末以及颗粒的测试方法敏感度不够高，很难获得这样的对应关系。

       在本次研究中，Freeman Technology 公司和 GEA 公司一道合作，探讨了在连续生产环境中，制粒特性与配方以及工艺参数之间的关系。在研究中，采用了 GEA 的 ConsiGma连续式高剪切湿法造粒和干燥系统进行连续造粒生产，配合使用 Freeman Technology 公司的 FT4 Powder Rheometer 多功能粉末性质测试仪，定量表征当配方和工艺参数发生改变时，在造粒的各个阶段制粒的性质发生的相应变化。

       将本研究拓展到片剂生产后，发现制粒的性质与片剂的关键质量属性之间亦存在明显的对应关系。这种对应关系正是真正的质量源于设计（QbD）方法所需要的信息。

       为评估改变加水量、进料速度和造粒机螺杆速度对造粒的影响，本研究设计了一系列的实验。实验用料采用两种简单的粉末配方，主要成分分别为对乙酰氨基酚（APAP）和磷酸氢钙（DCP)。

       图1展示了湿粒的性质如何因ConsiGma-1加工变量的变化而发生变化。

图1 不同螺杆速度下APAP配方的基本流动能

 图2 不同加水量、喂料率下DCP配方的基本流动能

       从APAP 配方的数据图（图1) 可以看出，在固定的给料速度下，对于所有的螺杆速度，基本流动能(BFE）随着水含量的升高而升高。

       基本流动能（BFE）定量描述了所测粉末或者湿粒的动力学行为。它测量当特定形状的叶片通过样品时，样品对发生流动所产生的阻力。作为一种精确且敏感的测试手段，它通常被用来评估任意一种粉体的性质和质量。

       此外，对于APAP，BFE随螺杆速度的降低而增加。

       这两个规律都是意料之中的。高的水含量和低的螺杆速度（增加剪切），会造出更大、更重和更粘结的湿粒。这些效应导致引起流动的阻力增高（较高的BFE ）。 但是，之间的区别是，BFE数值随水含量线形增加，与螺杆转速没有这样的规律。

       从数据中还能看到，螺杆速度 600rpm / 水含量11%，与螺杆速度 450rpm / 水含量 8% 两种不同条件下产出湿粒的BFE数值非常相近。

       对于 DCP 配方（图2）, 在固定15% 水含量以及 600rpm 螺杆速度条件下， BFE数值随供料速度的降低而显著增加。

       对比另外的数据则可以看出，如果水含量增高，加快供料速度可以得到相同性质的湿粒。对本配方，25%水含量 / 25kg/hr供料速度， 与15% 水含量/ 18kg/hr 供料速度两种不同条件下产出的湿粒应该有相同的性质。

       鉴于两种不同的基材都具备同样的规律，因此，能够认为使用不同的水含量、螺杆转速和供料速度等多个参数组合，获得指定的湿粒性质（用BFE 数值描述）。

Table 1

       为了展示上述多种不同的参数组合能够造出指定湿粒性质这一概念，选用APAP配方进行造粒，采用设定的BFE数值作为目标值。

       由下表所示，选用了几种不同的加工“条件”组合，造出两种不同性质的湿粒。经测试，在1 & 2条件下，湿粒的 BFE数值大概为2200mJ , 3 & 4 条件下为 3200mJ左右。在整个湿法造粒加工过程的后续流程中，BFE数值的这一相对分组情况保持不变 ‒ 3& 4条件下的BFE数值总是高于1 & 2条件 (图3)。

       下面的图表进一步展示出造粒的流动性质如何随着加工的进程不断发生改变。对于加工条件 3 & 4，湿粒干燥后颗粒的BFE数值增加。该条件下产出的颗粒尺寸较大，密度和硬度较高，颗粒间的机械咬合较高，导致干燥后对流动的阻力比湿粒更高。条件 1 & 2下的情况则刚好相反，湿粒干燥后颗粒的BFE数值降低。此条件下产出的颗粒结构较为疏松，密度和颗粒尺寸较小，干燥颗粒对流动的阻力反而低于湿粒 (表1和图3)。

       经过磨粉工序，颗粒尺寸减小，两组工艺条件下颗粒间的BFE数值差异虽然趋向收敛，其间的差异仍然比较明显。这表明它们的物理性质存在区别。这种差异一直保留到随后的润滑工序。

图3 不同加工条件下湿颗粒的基本流动能

(感谢GEA制药提供图片)

       这些发现证明颗粒的性质取决于加工条件，而更为重要的是，获得所需的制粒质量可以通过不止一种生产路线。

       为生产特定质量的产品，能够在更大的范围空间内实现配方开发和加工单元的组合，上述结果对于配方专家、工艺工程师和设备设计师们显得极为重要。

       作为一个独立的结果，这样的结论本身可以说是重要的。但是，如果发现制粒的属性与最终片剂产品的性质间有对应关系，那么它就能够发挥更为重要的作用。

       进一步地，使用GEA Modul S 旋转压片机把4种不同条件下生产出的经湿粒、干燥、磨粉以及润滑后的最终颗粒进行压片。 随后使用Dr. Schleuniger Pharmatron 8M 压片硬度测试仪测试压片的强度（见下图）。

图4 GEA Modul S 旋转压片机

(感谢GEA制药提供图片)

       下图给出了片剂的硬度与造粒过程不同阶段的颗粒的性质之间的关联。

Figure 5

       四个条件下生产的片剂的硬度与干燥颗粒以及磨粉后颗粒的BFE数值间有极好线性相关性，R2 数值高于0.99(Figure 5)。与湿粒和润滑颗粒间的线性相关性稍差，这是由于存在水分或流动剂（硬脂酸镁）等额外成分的影响。众所周知，这两者即便是含量很少，也会对粉体的流动性质产生夸张的影响。

       应该得出这样的结论，在造粒过程中的所有制备阶段，以BFE表征的颗粒的流动性质与最终片剂产品的关键质量属性（CQA）间有直接的关系。

       这些结果也为批量造粒设定过程放大的门槛值的提供了可能。一旦确定最佳的产品CQA所需要的BFE数值，那么制造过程的不用再过多关注特别的加工设备类型或者操作参数。只要湿粒的性质达到设定的BFE目标数值，那么片剂的质量就没肯定没有问题。

       本研究表明如何有可能通过使用不同的加工条件组合，生产出指定性质的片剂。这是迈向完整质量源于设计（QbD）的重大一步。

       下一步的工作则是评估颗粒性质与其它片剂的 CQA 之间的相关性，比如片剂的均匀度、重量波动以及溶出度等。

作者简介

Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司总经理

       自20世纪90年代末，Tim Freeman作为粉体表征公司富瑞曼科技有限公司的总经理，在FT4粉体流变仪?和通用型粉体测试仪的设计和持续发展方面发挥了重要作用。Tim与各专业机构合作并参与行业活动，对促进粉体加工领域的发展做出了杰出贡献。

       Tim拥有英国萨塞克斯大学的机电一体化学位。他是美国结构化有机微粒系统工程研究中心 (Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems) 许多项目组的导师，并经常组织粉体表征和加工领域的行业会议。作为美国药学科学家协会 (AAPS) 的"过程分析技术"焦点小组的前任主席，Tim是制药技术编辑顾问委员会的成员，以及《欧洲药物评论》杂志的行业专家组成员。Tim还是化学工程师学会"颗粒技术"特别兴趣小组的委员会成员、ASTM负责粉体和松装固体的特性和处理的D18.24小组委员会副主席，以及美国药典 (USP) 通论 - 物理分析专家委员会 (GC-PA EC) 的成员。

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