Alnylam制药近日宣布,欧盟委员会已批准Givlaari(givosiran)用于治疗12岁及以上青少年和成人的急性肝卟啉症(AHP)。在美国,Givlaari于2019年11月获得批准,用于治疗AHP成人患者。该药通过皮下注射给药,每月一次,剂量根据实际体重(2.5mg/kg)而定,由医疗专业人员给药。
AHP是一种极为罕见的遗传性疾病,其特点是虚弱,可能危及生命,对部分患者来说,疾病的慢性表现会对其日常功能和生活质量产生负面影响。AHP分为4个亚型:急性间歇性卟啉症(AIP)、遗传性粪卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)、ALAD缺乏性卟啉症(ADP)。每种类型的AHP都是由于基因缺陷导致肝 脏缺乏产生血红素所需的某些酶,从而导致体内卟啉积累到**水平。
Givlaari是首个也是唯一一个被证明能预防AHP发作、减少慢性疼痛和提高生活质量的药物。在欧盟,Givlaari通过加速评估程序获得批准,之前被授予了PRIME资格。在美国,Givlaari通过优先审查程序获批,之前被授予了突破性药物资格。此外,Givlaari在欧盟和美国均被授予了孤儿药资格。
此次批准是基于III期ENVISION研究的阳性数据,这是有史以来最大规模的AHP介入研究,在全球18个国家36个研究中心入组了94例患者,评估了Givlaari相对于安慰剂的疗效和安全性。研究中,患者以1:1比例随机分配,接受Givlaari或安慰剂治疗。主要终点是:治疗6个月期间,AIP患者中复合卟啉症发作年化率的降低。在完成双盲期治疗后,所有符合条件的患者(99%)进入ENVISION开放标签扩展期,接受Givlaari治疗。研究中,复合卟啉症发作定义为需要住院治疗、紧急就医、在家中静脉注射血红素治疗的卟啉症发作。
结果显示,该研究达到了主要终点和多个次要终点:(1)与安慰剂相比,Givlaari治疗将AIP患者复合卟啉症发作的年发生率降低了74%;在6个月治疗期间,Givlaari组有50%患者没有发生复合卟啉症发作,安慰剂组仅为16.3%。(2)与安慰剂相比,Givlaari显著改善了AIP患者报告的每日最剧烈疼痛(p<0.05)。(3)与安慰剂相比,Givlaari减少了血红素的使用、降低了尿液中2种具有神经**的血红素中间体——氨基乙酰丙酸和胆色素原的水平。(4)与安慰剂相比,接受Givlaari治疗的患者中有更高比例的患者报告整体健康状况、疼痛、日常功能、生活质量具有明显改善。(5)安全性方面,接受Givlaari治疗的患者中,最常见的不良反应是注射部位反应(36%)、恶心(32.4%)、疲劳(22.5%),其他不良反应(发生率比安慰剂高出至少10%)包括转氨酶升高、皮疹、肾小球滤过率降低。
Alnylam是RNAi治疗领域的领导者,该公司的Onpattro(patisiran)于2018年获批上市,成为RNAi现象被发现20年以来获准上市的首款RNAi药物。Givlaari是该公司获批的全球第二款RNAi药物,也是采用该公司增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发的首个商业化治疗产品,该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性。
Givlaari的活性药物成分为givosiran,这是一种小干扰RNA(siRNA),通过RNA干扰作用特异性地降低患者体内已升高的氨基乙酰丙酸合成酶1(ALAS1)信使RNA水平,从而减少与AHP发作和其他疾病表现相关的**产物。
除了Onpattro和Givlaari,Alnylam管线中还有多款siRNA药物,其中lumasiran治疗1型原发性高草酸尿症(PH1)已启动NDA滚动提交,vutrisiran治疗ATTR淀粉样变性进入III期临床;突破性降胆固醇药物inclisiran(与TMC合作,已被诺华收购)、血友病药物fitusiran(与赛诺菲合作)已进入III期临床。
就在最近,Alnylam宣布与Vir Biotechnology合作,开发治疗新型冠状病毒肺炎的RNAi疗法。2017年,双方达成战略合作,开发多达6种针对病**传染病的siRNA,包括乙型肝炎病毒。此次扩大合作,将利用双方在siRNA和病毒学方面的互补能力和专长,解决新型冠状病毒感染难题。
据悉,Alnylam已经合成了超过350个siRNA,靶向新型冠状病毒的所有可用基因组。其中一些siRNA靶向新冠病毒RNA的高度保守区域,表明它们可能对广泛的新型冠状病毒毒株有效。
双方将对这些siRNA进行体外效力测定。之后,Vir公司将在体内和体外对最有希望、最有潜力的siRNA进行抗病毒活性评估,并选择其中一个作为进一步开发的候选疗法,该公司将继续负责直至临床概念验证。之后,Alnylam将利用其专有的siRNA合成和递送技术,将siRNA共轭物输送至肺部,发挥针对新冠病毒的抗病毒治疗作用。
参考来源:
1、Givlaari approved in EU following recent CHMP nudge
2、Alnylam Announces Approval of GIVLAARI® (givosiran) in the European Union for the Treatment of Acute Hepatic Porphyria (AHP) in Adults and Adolescents
3、Alnylam, Vir team up to develop siRNAs to tackle COVID-19
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