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       勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布其1类新药BI 1701963片获国家药监局药品审评中心（CDE）临床试验默示许可，目前已拿到相关批件，拟开展治疗局部晚期或转移性结直肠癌伴KRAS突变阳性患者的临床试验。

       不可成药靶点——KRAS

       在人类所有转移性癌症中，有七分之一存在KRAS基因突变，使其成为最常见的致癌突变基因：在胰 腺癌中的突变率超过90%，大肠癌的突变率超过40%，肺腺癌的突变率超过30%。由于突变的KRAS蛋白表面缺乏传统上可成药的口袋，难以采用抑制活性位点的方式进行相应的特异性抑制剂设计，因此，其也被业界称为"不可成药靶点"。近40年来，关于KRAS的临床研究一直进展缓慢。直到最近才有靶向KRAS-G12C突变的化合物进入临床研究。

       然而，除了G12C外，还有许多KRAS基因突变会促进肿瘤的生长，其中包括KRAS-G12D和KRAS-G12V，它们占所有KRAS驱动型癌症的一半。BI 1701963是勃林格殷格翰首款靶向所有主要KRAS突变体（pan-KRAS）的抑制剂，通过与SOS1结合来抑制KRAS。无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。

       临床前研究数据表明，泛KRAS抑制剂可以抑制多种KRAS G12和G13基因突变型肿瘤的生长。此外，这款化合物对存在KRAS基因突变的癌细胞系具有选择性。在非临床研究中，BI1701963与MEK抑制剂组合疗法显示出对KRAS信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制，该组合增强了抗肿瘤活性，使KRAS基因突变型癌症得以控制。

       角力中的新赛道竞争者

       KRAS靶向药目前的领跑者，就是第一个体现锁死KRAS G12C效果的抑制剂AMG 510。

       2019年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了AMG 510治疗肺癌和结直肠癌患者的第一项临床试验数据：接受AMG 510治疗的10例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，有5例达到了客观缓解，其中1例甚至达到了完全缓解。

       而10例患者中还有4例治疗后病情稳定，只有1例患者出现疾病进展，这意味着AMG 510的疾病控制率达到了90%。随后在世界肺癌大会（WCLC）上公布的进一步数据显示，AMG 510治疗的患者扩大到23例时，疗效也基本保持不变。

       不过对结直肠癌患者，AMG 510的疗效比较有限，2020年ASCO年会上更新的随访数据显示，AMG 510的客观缓解率只有7.1%，42例患者中仅有3例缓解，但有32例患者治疗后约4个月内病情不会进展，治疗的生存获益还有待观察。

       对于其它癌症中的KRAS G12C突变患者，例如胰 腺癌、阑尾癌、子宫内膜癌，AMG 510也有一定的疗效，因此AMG 510已经被FDA授予了"突破性疗法"的资格。在肺癌和结直肠癌当中，AMG 510都完成了II期试验，结果即将公布，最受期待的治疗非小细胞肺癌的III期试验近期也启动了，预计会在2021年底公布结果。

       同样作为KRAS G12C抑制剂的MRTX849，也已于2019年10月的AACR-NCI-EORTC会议中，由其开发公司Mirati公布了相关早期临床研究数据。

       来自前12例接受评估的晚期肺癌和结直肠癌患者的数据（第一阶段试验共17例）显示，40%的患者肿瘤大小显著缩小。3例晚期肺癌患者有部分反应（肿瘤体积缩小30%或更多）。其中一例接受评估的晚期结直肠癌患者有部分反应。所有有反应的患者都接受了剂量范围研究中使用的最高剂量（每天两次，剂量为600毫克）。

       安全性方面，MRTX-849的副作用大多较轻，包括腹泻和恶心。有两例患者出现较高的**，包括胰酶水平升高。

       不过由于只报告了12例患者的疗效，结果也需要治疗更多患者的数据来证实。

       第三个KRAS-G12C共价抑制剂为JNJ-74699157（ARS-3248），目前正在开展I期临床试验，研究结果尚未公布。

       总而言之，靶向KRAS突变的新药最近几年进展迅速，可能很快就会打破空白。

       参考来源：

       1.Boehringer Ingelheim Advances First Pan-KRAS Inhibitor BI 1701963 into Clinical Testing,https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/first-pan-kras-inhibitor-advances-clinical-testing；

       2.Prior I A, Hood F E, Hartley J L. The frequency of Ras mutations in cancer[J]. Cancer Research, 2020；

       3.Fakih M, O'neil B, Price T J, et al. Phase 1 study evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and efficacy of AMG 510, a novel small molecule KRASG12C inhibitor, in advanced solid tumors [J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(15_suppl): 3003；

       4.Govindan R, Fakih M, Price T, et al. OA02. 02 Phase 1 study of safety, tolerability, PK and efficacy of AMG 510, a novel KRASG12C inhibitor, evaluated in NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S208；

       5.Hallin J, Engstrom L D, Hargis L, et al. The KRASG12C inhibitor MRTX849 provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS-mutant cancers in mouse models and patients[J]. Cancer discovery, 2020, 10(1): 54-71；

       6.Ou S I, Koczywas M, Ulahannan S, et al. A12 The SHP2 Inhibitor RMC-4630 in Patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Preliminary Evaluation of a First-in-Man Phase 1 Clinical Trial[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2020, 15(2): S15-S16.