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       近期，辉瑞公司在新闻发布会上宣布其旗下三代ALK抑制剂Lorlatinib（劳拉替尼）3期临床研究（phase 3 CROWN trial）达到了主要终点，证明Lorlatinib无进展生存期（PFS）改善方面明显优于一代ALK抑制剂Crizotinib（克唑替尼）。

       图一 Lorlatinib（劳拉替尼）结构式

       ALK作为胰岛素受体家族的一种受体酪氨酸激酶，可介导MAPK、JAK-STAT和PI3K-AKT等多种信号通路，从而调节细胞的增殖和生长。研究证实，ALK基因重排会导致ALK过度表达，从而影响相关通路的正常级联反应，进而导致肿瘤的发生。因此，ALK成为了部分肿瘤治疗的理想靶点。

       Crizotinib（克唑替尼）是首个上市用于非小细胞肺癌治疗的ALK抑制剂，可选择性靶向ALK、c-MET和ROS1等肿瘤驱动因子。但多数患者接受Crizotinib治疗后会出现耐药，且几乎都会出现中枢神经系统（CNS）转移。因此，研究人员又开发了多个二代ALK抑制剂，包括Ceritinib（塞瑞替尼）、Alectinib（艾乐替尼）和Brigatinib（布格替尼）。相比于Crizotinib，二代ALK抑制剂拥有良好的CNS穿透能力和CNS作用活性，但依旧存在耐药性问题。由此，开发抗耐药的三代ALK抑制剂成了大势所趋。

       Lorlatinib（劳拉替尼）是辉瑞公司开发的全球首个三代ALK抑制剂，在2018年11月获FDA批准上市，用于使用过一代、二代ALK抑制剂出现耐药患者的治疗。临床研究证实，Lorlatinib在曾接受过其他ALK抑制剂治疗的ALK+非小细胞肺癌患者中具有较好的安全性和有效性，且具有明显的中枢活性。一项基于334名、非随机、多中心研究（NCT01970865）（100毫克/次/天）显示：Lorlatinib的客观缓解率（ORR）为48%、其中完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率（PR）为44%；平均DOR约12.5个月。对89例患者的颅内反应进行评估，结果显示：客观缓解率（ORR）为60%、颅内完全缓解率（CR）为21%，部分缓解率（PR）为38%；颅内反应的平均DOR为19.5个月。临床研究中，超过20%的接受Lorlatinib治疗的患者会出现不良事件（AEs）。不良反应包括：水肿、周围神经病变、认知障碍、呼吸困难、疲劳、体重增加、关节痛、情绪影响和腹泻等。

       CROWN临床研究（NCT03052608）是一项随机、开放、平行的双臂试验，包括296名患者。临床研究方案为：Lorlatinib每天一次，一次100 mg连续服用；而Crizotinib则为每天两次，一次250 mg连续服用。该临床研究进一步显示，Lorlatinib无进展生存期（PFS）改善方面明显优于一代ALK抑制剂Crizotinib，安全性与前期研究数据一致。该项CROWN临床研究是为了获得FDA批准的验证性研究，辉瑞公司拟向FDA和其他卫生部门递交该项临床研究数据，以支持Lorlatinib在晚期ALK+转移性非小细胞肺癌适应症上的完全获批。

       由此可见，Lorlatinib作为三代ALK+抑制剂，在治疗非小细胞肺癌上有着不可替代的优势。其主要优点在于高效、安全、可过血脑屏障且CNS活性高。Lorlatinib的优秀疗效被不断证实是众多ALK阳性非小细胞肺癌患者的福音，为Lorlatinib的进一步临床普及奠定了坚实的基础。

       参考文献：

       1. Lorbrena®(lorlatinib) significantly improves progression-free survival in first-line ALK-positive lung cancer. 2020；

       2. FDA approves lorlatinib for second- or third-line treatment of ALK-positive metastatic NSCLC. 2018.