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       引言

       近日，布格替尼与克唑替尼头对头比较一线治疗ALK+ NSCLC的ALTA-1L研究（NCT02737501）的第二次中期分析结果发表于Journal of Clinical Oncology。布格替尼（Brigatinib）作为二代ALK抑制剂，在今年已被批准进入ALK+转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，为ALK+NSCLC患者带来显著的临床获益。

       布格替尼（Brigatinib）

       布格替尼（Brigatinib）是由Ariad公司开发的ALK＋EGFR双抑制剂，2014年，针对crizotinib耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者，获FDA破性疗法认定。2016年4月，FDA又授予布格替尼（brigatinib）治疗ALK阳性、ROS1阳性或 EGFR阳性非小细胞肺癌的孤儿药地位。2017年2月，武田制药以52亿美元的价格全资收购Ariad公司，brigatinib成为武田制药实体肿瘤产品线的重要成员，丰富了武田制药收购千禧制药后的肿瘤产品线。2017年4月28日，FDA加速批准布格替尼（brigatinib）上市，作为二线用药用于治疗ALK阳性克唑替尼治疗进展或不可耐受的转移性非小细胞肺癌。

       2020年5月23日，武田制药（Takeda）宣布，FDA批准其ALK抑制剂布格替尼（brigatinib），作为一种单药疗法，一线治疗ALK+转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       此次批准扩大了布格替尼（brigatinib）当前的适应症，进入了一线治疗领域。今年4月初，欧盟已经在FDA之前批准布格替尼一线治疗先前没有接受过ALK抑制剂的ALK+NSCLC成人患者。

       此前报道，布格替尼（Brigatinib）是目前唯一可同时靶向EGFR和ALK靶点的靶向药；并且细胞和临床研究证实，布格替尼可以克服三代EGFR抑制剂奥希替尼（osimertinib）C797S突变耐药，有机会被开发为四代EGFR抑制剂。如今，布格替尼又成为ALK一线药物，可以预见其将迎来广阔的市场增长空间。

       ALTA-1L中期分析结果

       ALTA-1L研究本次更新的是中期分析结果，目前研究增加了14个月的随访时间，PFS事件发生的成熟度达到了75%。经过延长随访时间，BIRC评估的布格替尼组中位PFS达到24个月，而克唑替尼组为11个月，疾病进展风险降低了51%（HR=0.49，P<0.0001）。布格替尼组2年PFS率为48%，克唑替尼组为26%。研究者评估的两组中位PFS分别是29.4个月vs 9.2个月。以上数据表明，在延长随访时间后，布格替尼依然保持优势。

       图一 BIRC（A）和研究者（B）评估的ITT人群的PFS[1]

       客观缓解率（ORR）方面，布格替尼组达到了74%，优于克唑替尼的62%。缓解持续时间（DoR）方面，克唑替尼组是13.8个月，布格替尼组还未达到研究时间。两组的2年总缓解率方面，布格替尼51% vs克唑替尼30%。总生存时间（OS）数据目前还未成熟，仍需要更长的随访时间来得出结果。但是现有的数据表明，布格替尼组的2年生存率为76%，略高于克唑替尼组的74%。通过对比两组的有效率情况、PFS以及OS，可以说布格替尼完胜克唑替尼。

       由于ALK+ NSCLC患者和其他类型肺癌患者相比，OS明显延长。因此，提高这部分患者的生存质量，保护患者的认知功能，具有穿过血脑屏障的能力，便显得尤为重要。本研究中，布格替尼组针对颅内转移病灶的客观缓解率（iORR）是78%，克唑替尼组仅为26%。针对颅内转移病灶的缓解持续时间（iDoR）,布格替尼组目前还没达到，而克唑替尼组是9.2个月。颅内转移病灶的2年缓解率方面，布格替尼组达到64%，克唑替尼组由于人数不足没有数据披露。

       图二 BIRC评估的存在颅内转移的患者的全身PFS（A）和iPFS（E）[1]

       对于存在颅内转移患者的全身PFS，布格替尼组为24个月，克唑替尼组为5.6个月；颅内PFS（iPFS）方面，布格替尼组为24个月，克唑替尼为5.6个月。布格替尼组2年全身PFS率和iPFS率分别是43%和48%，效果显著。这些数据证明了第二代ALK抑制剂布格替尼对于合并颅内转移的患者的优越疗效。

       布格替尼（brigatinib）合成路线总结

       WO2016065028 (Al)

       图三 原研工艺路线

       Ariad公司专利WO2016065028 (Al)给出了原研工艺合成方法，该路线合成步骤较为简单，但是每步反应收率低，最后产物收率只有不到25%。由于2,4,5-三氯嘧啶5上的三个氯原子的亲核活性相差有限，其区域选择性不高，产生不必要的副反应，从而影响产品的质量。同时，反应过程中对于贵金属钯试剂的使用也使制造成本有所增加，不利于实现其产业化。后处理一般为硅胶柱层析纯化，不适合工业化大生产的工艺要求，也没有具体的提出工艺中可能出现的杂质。

       沈阳药科大学科研团队对该路线进行了进一步的优化（CN 111138492 A），确定了Ariad公司专利合成路线中可能涉及到的杂质，最后API通过在甲醇中重结晶的方法进行纯化，避免了硅胶柱层析分离的步骤，将路线收率提高至55%，产物HPLC纯度大于99.9%。

       CN 105061506 B

       图四 CN 105061506 B合成路线

       苏州明锐申请的专利CN 105061506 B中给出了另一条合成路线，该路线通过脲基中间体8与N，N-二甲氨基丙烯酸酯9发生环合反应得到嘧啶酮中间10。而后通过BOP缩合得到未氯代的中间体11，最后通过NCS氯化反应得到API。该方法成功规避了路线中贵重金属钯的使用。但是该路线所用原料比较昂贵，经济成本较高，影响了该路线的竞争力。最后一步的氯化反应往往产生大量副产物，对API的质量控制带来很大困难。

       参考文献

       1. Journal of Clinical Oncology, Published online August 11, 2020. DOI: 10.1200/JCO.20.00505.

       2. J. Med. Chem. 2016, 59, 4948?4964.

       3. WO2016065028 (Al).

       4. CN 111138492 A.

       5. CN 105061506 B.