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       2021年3月3日，德国默克（Merck KGaA）宣布，已经与Debiopharm达成一项全球性许可协议，开发细胞凋亡蛋白抑制剂（IAP）的高效口服拮抗剂xevinapant（Debio1143），交易金额高达8.98亿欧元。Xevinapant是一款潜在"first-in-class"药物，由亚盛医药前身亚生公司于2011年转让给瑞士Debiopharm公司，目前已经获得FDA授予的突破性疗法认定，正在3期临床试验中与含铂化疗和放疗联用，用于治疗初治高风险局部晚期头颈部鳞状细胞癌。

       同时，由亚盛医药研发的另一款同靶点IAP拮抗剂APG-1387当前也正处于临床开发过程中。

       什么是IAP？

       凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）为一类细胞内凋亡抑制蛋白，广泛存在于酵母、无脊椎动物和脊椎动物中。它们的特征在于70 个氨基酸的杆状病毒重复序列（BIR），并且在抗凋亡功能中具有广泛的传播作用，是细胞凋亡的重要调控因子，与细胞的有丝分裂，恶性肿瘤抑制等有关。至今已发现8 个人类IAPs 家族蛋白成员， 包括NAIP、c-IAP1、c-IAP2、XIAP、Survivin、Apolon、ML-IAP和ILP2。

       近年来，研究者在多种肿瘤中发现了IAP的失调，且IAP蛋白的高表达促进了肿瘤发生和肿瘤转移，涉及肺癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、消化道肿瘤等。因此，IAPs的抑制剂成为抗肿瘤药物开发的重要方向。

       Xevinapant是一款潜在"first-in-class"口服IAP拮抗剂，它能够通过促进细胞凋亡和改善抗肿瘤免疫反应，让肿瘤细胞对化学放射疗法（CRT）更为敏感。将xevinapant加入到常用的CRT治疗方案中，已经在多种癌症类型中显示出可喜的效果。

       2020年2月底基于xevinapant在2期临床试验中的结果，获得了FDA授予的头颈部鳞状细胞癌突破性疗法认定。结果表明，在标准护理之外添加xevinapant，在18个月后，显著提高患者疾病的局部控制率。在随访时间为2年时，与标准护理相比，添加xevinapant将疾病进展和死亡风险降低63%（HR=0.37， 95% CI：0.18，0.76；p=0.0069）。在随访时间为3年时，xevinapant将患者死亡风险降低51%。

       xevinapant在2期临床研究中积极的长期疗效表明，IAP拮抗剂有可能成为治疗头颈癌的一种变革性方法。

       迄今，全球领域针对IAP蛋白靶点尚无获批药物，已进入临床研究阶段的IAP小分子抑制剂除了xevinapant，还有GDC-0152、LCL161、Birinapant（TL32711）以及开头提到的APG-1387。

       GDC-0152

       GDC-0152 是由基因泰克公司研发的第1 个进入临床试验的IAP 单体抑制剂，与XIAP-BIR3、ML-IAP-BIR3、cIAP1-BIR3 和cIAP2- BIR3 结合的IC50分别为28、14、17 和43 nmol?L-1，对cIAP1-BIR2 和cIAP2-BIR2 的亲和力较低。在体内研究中，研究人员对荷有人乳腺癌肿瘤的小鼠经口使用GDC-0152，每周给药1 次，每次按照体质量给药剂量为10 mg·kg-1 或者以上，实验结果发现，肿瘤显著缩小，且小鼠对药物耐受性良好。研究人员追踪研究了鼠、犬、猴血液中GDC-0152 浓度，模拟研究人体对于此药的快速吸收和代谢机制。在一项考察药物安全性的Ⅰ期临床研究（NCT00977067）中，患有各种类型癌症的36 例受试者接受本品静脉输液，给药剂量为0.049~1.48 mg ·kg-1，每日1 次，连续14 d。药动学结果显示其药物浓度与剂量呈线性关系。实验结果与研究人员的预料完全一致，为进一步进行本品的临床研究提供了重要参考。

       LCL161

       LCL161 是由诺华公司研发的一种IAP 单体抑制剂，主要作用于XIAP、cIAP1 和cIAP2。在一项由实体瘤患者参加的Ⅰ期临床试验（NCT01098838）中，53 例受试患者接受LCL-161 口服治疗（10~3 000 mg · m-2，用药1 d，停药6 d），21 d 为1 个疗程，研究结果显示，LCL-161 的最大耐受剂量（MTD）为1 800 mg · m-2，3例患者（6 %）出现细胞因子释放综合征（CRS），也是唯一出现的剂量限制性**（DLT）。此外还有一些常见但不严重的不良反应（恶心、呕吐、乏力和厌食） 。目前，LCL161的多项临床研究正在进行中。

       Birinapant（TL32711）

       Birinapant 是由美国Tetralogic 制药公司研发的一种IAP 二聚体抑制剂。在一项birinapant 联合伊立替康治疗复发性/难治性结直肠癌的Ⅱ期临床试验（NCT01188499）中，51 例受试患者根据KRAS 基因分类分为KRAS-MT(突变) 组和KRAS-WT（野生） 组。在第1 个疗程内，患者随机分别接受伊立替康（350 mg · m-2）+ birinapant（5.6 mg · m-2）和伊立替康（350mg · m-2）+ birinapant （11mg · m-2）静脉输液治疗。在第2 个疗程内，birinapant 剂量进一步增加，22 mg ·m-2 为最大耐受剂量，在35 mg · m-2 下出现剂量限制性**。KRAS-MT 组患者分别接受伊立替康（350 mg · m-2）+birinapant（5.6~22mg · m-2）、伊立替康（350 mg · m-2）+ birinapant（22~35mg · m-2）治疗；KRAS-WT 组患者分别接受伊立替康（350 mg · m-2）+birinapant（11~22mg· m-2）、伊立替康（350 mg · m-2）+ birinapant（22~35mg· m-2）治疗。

       研究结果显示，birinapant 剂量在5.6~22mg· m-2 或11~22 mg · m-2 时，爬坡试验中40 个患者没有出现贝尔氏麻痹，而非爬坡试验中有14.3%（1/7）患者出现了贝尔氏麻痹。Birinapant剂量在22~35mg · m-2时，爬坡试验中有8%（1/12）患者出现贝尔氏麻痹，而非爬坡试验中有50%（3/6）患者出现了贝尔氏麻痹，数据显示爬坡试验可能会减少贝尔氏麻痹风险。2 例（4%）患者病情得到部分缓解，27 例（53%）患者病情稳定超过2 个疗程，平均为4.7 个月，17 例（33%）患者病情发生恶化，还有5 例（9%）患者病情没有评价，整体临床获益（CR + PR + SD）率为57%，中位无进展生存期（PFS）为2.1 个月（超过6 个月的占20%）。目前更多有关birinapant 的临床研究仍在进行中。

       APG-1387

       APG-1387由亚盛医药研发，主要用于治疗晚期实体瘤及慢性 HBV 感染。APG-1387 的主要优势在于其专为结合至 IAP 蛋白二聚体和单体而设。目前亚盛医药正在全球范围内开发APG-1387，且已在中国和澳大利亚完成针对实体瘤的临床I期剂量爬坡试验，正在美国进行与帕博利珠单抗联合治疗的Ib/II期临床试验，同时正在中国进行用于治疗乙型肝炎的Ib期临床试验。

       随着当前的研究推进，IAP小分子抑制剂在抗癌领域的前景非常值得期待，未来IAP抑制剂与化疗、放疗及免疫疗法的联合治疗是临床研究的重要探索方向，期待更多临床数据的验证，期待IAP小分子抑制剂早日成为抗癌新利器。

       参考来源：

       1. FDA Grants Breakthrough Therapy Designation for Debiopharm's Novel Chemo-Radio Sensitizer Debio 1143 for Front-line Treatment of Head & Neck Cancer. Retrieved February 27, 2020, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-for-debiopharms-novel-chemo-radio-sensitizer-debio-1143-for-front-line-treatment-of-head--neck-cancer-301012713.html；

       2. An Updated Review of SMAC Mimetics, LCL161, Birinapant, and GDC-0152 in Cancer Treatment from https://www.mdpi.com/2076-3417/11/1/335；

       3. The Multiple Roles of the IAP Super-family in cancer Retrieved Oct 2020, from https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0163725820301406；

       4. Medivir enters into exclusive licensing agreement with IGM Biosciences for birinapant. Retrieved Jan 11 2021, from https://www.medivir.com/investors/press-releases/2021/medivir-enters-into-exclusive-licensing-agreement-with-igm-biosciences-for-birinapant.