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       前言

       非小细胞肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，对人类身体健康造成极大的威胁，近年来其发病率和病死率均呈明显的上升趋势。大部分患者被确诊时，已处于晚期，错失了最 佳的治疗时机。当前临床上用于治疗非小细胞肺癌的药物主要是2011年第 一代抑制剂Crizotinib，以及随后出现的第二代抑制剂Ceritinib、Alectinib和Brigatinib。

       克唑替尼（Crizotinib） 的研发之旅

       美国Sugen公司为了开发出新型的c-Met抑制剂，通过高通量对数千个吲哚-2-酮类衍生物进行活性筛选，发现衍生物A对c-Met具有较好的抑制活性，可作为具有较好开发前景的苗头化合物。研究员为进一步增强衍生物A对c-Met的抑制活性，根据蛋白质同源模建获得的结构信息，在吡咯环和吲哚-2-酮母核上分别引入氨基甲酰基片段和氨基磺酰基片段，得到化合物A1，活性筛选发现，该衍生物可有效的抑制细胞内c-Met的自动磷酸化(IC50=10nmol/L)，但选择性差。为进一步提高其选择性，引入2,6-二氯苯甲基磺酰基片段，得到了可选择性的抑制GTL-16细胞中c-Met的自动磷化衍生物A2(IC50=9nmol/L)，且活性与A1相当。但是衍生物A2具有亲脂性高、水溶性差、渗透性低、代谢清除率高及分子量大等缺点，因此该衍生物的成药性差。随后，辉瑞制药对衍生物A2与c-Met的共结晶进行分析后，在原有的基础上，保留衍生物的有效药效团，并对其结构进行简化得到5-苯基-3-苄氧基-2-氨基吡啶骨架结构的衍生物A3，其中5-苯基部分指向溶剂区，可用来进行结构修饰降低其亲脂性。对其进一步进行构效关系及药代动力学研究，优选出临床候选药物Crizotinib。该候选药物对c-Met及其敏感细胞株均表现出很强的抑制活性，且具有良好的药代动力学性质。在进行的120多种激酶选择性研究中发现，Crizotinib对间变性淋巴瘤激酶及其阳性细胞表现出显著的抑制活性。

       Crizotinib的开发起源于Sugen公司的c-Met抑制剂研发项目，是首 个经合理药物设计获得的抗肿瘤药物，因此其研发思路对其他药物的开发具有重要的指导意义。

       色瑞替尼（Ceritinib） 的研发之旅

       Novartis公司通过高通量筛选技术对激酶化合物库进行筛选发现化合物B具有较好的开发前景，活性检测发现，该衍生物对间变性淋巴瘤激酶阳性细胞株增殖具有较好的抑制活性。分析其同源蛋白质模建发现，该衍生物可以嵌入到间变性淋巴瘤激酶的疏水口袋。

       通过肝微粒体代谢试验证明，衍生物B可被氧化代谢为高活性的离子化合物B1，而谷胱甘肽可对该离子化合物进行捕获并进行加成反应得到衍生物B2。且有试验证明，具有较高活性的代谢产物可在一定程度上引起药物特异性反应，从而产生一定的毒副作用。为避免有毒代谢产物的生成，研究者对具有水溶性的脂肪胺部分进行了相应的结构改造，避免了1，4-二氨基醌结构的形成。研究发现，利用异丙氧基替换甲氧基的衍生物B3，不仅保持了衍生物对间变性淋巴瘤激酶的抑制活性，而且还提高了其选择性。另外在异丙氧基的对位引入甲基后，得衍生物B4，明显的提高了衍生物的代谢稳定性。在此基础上进行进一步的构效关系及药代动力学研究，最终确定了Ceritinib，药理实验发现，Ceritinib对间变性淋巴瘤激酶具有较好的抑制活性。

       艾乐替尼（Alectinib）的研发之旅

       Alectinib是由罗氏公司控股的日本中外制药Chugai公司研发而成的。Chugai公司通过高通量筛选技术对激酶化合物库进行筛选发现具有四环母核结构的衍生物C具有较好的开发前景。活性筛选发现，该衍生物对间变性淋巴瘤激酶具有较好的抑制活性，而对c-Met几乎没有抑制活性，这表明，该衍生具有较好的选择性，且毒副作用较小。因此Chugai公司通过结构优化发现，利用吡咯环替换呋喃环后，并在母核上引入氰基得到C1，活性测定发现，C1的活性提高了近千倍；随后再引入4-（3-氧杂环丁基）哌嗪片段后得具有全新骨架的衍生物C2，且研究发现，该衍生物的代谢稳定性得到了相应的提高。为进一步提高C2的选择性，Chugai公司对间变性淋巴瘤激酶进行了同源模建，对化合物C2进行了分子对接分析，发现在9-位引入乙基这样的一个亲脂性取代基，提高了选择性，得到了化合物C3。继续对8-位取代基的结构进行优化，最终得到了具有开发前景的Alectinib。

       布格替尼（Brigatinib）的发现之旅

       ARIAD制药公司对SRC抑制剂AP23464中的二甲基氧化磷片段产生了浓厚的兴趣。它们在2，4-二芳氨基嘧啶母核中引入该片段，从而设计合成了一系列含磷的嘧啶衍生物，最终得到了候选药物AP26113，即Brigatinib。在体外间变性淋巴瘤激酶继发性突变细胞模型中，Brigatinib可高效抑制17个间变性淋巴瘤激酶继发性突变，IC50介于9nmol/L和184nmol/L之间。

       随着分子生物学和高通量筛选技术的快速发展，药物研发也逐步向“个性化”、“精准化”迈进。与大多数药物一样，治疗非小细胞肺癌的药物也不可避免的出现耐药性及各种毒副作用，而科学家们也在一步一步克服险阻，朝着耐药性低且毒副作用小的更高效药物迈进。

       参考资料

       [1] A Selectivesmall molecule inhibitor of c -Met kinase inhibits c -Met-dependent phenotypes in vitro and exhibits cytoreductive antitumor activity in vivo.

       [2] Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17 -tetrahydro -2H -8,4 -(metheno)pyrazolo [4,3 -h] [2,5,11] - benzoxadiaz-acyclotetradecine-3-carbonitrile(PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros on.

       [3] Discovery of entrectinib:a new 3 -aminoindazole as a potent anaplastic lymphoma kinase(ALK), c-ros oncogene 1 kinase (ROS1), and pan-tropomyosin receptor kinases (Pan-TRKs)inhibitor.

       [4] Chaptertwenty-five case history: XalkoriTM (Crizotinib), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal epithelial transition (MET) and anaplastic lymphoma kinase (ALK)for cancer treatment.