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       2021年4月24日，百时美施贵宝（BMS）公司公布了其潜在"first-in-class"口服选择性TYK2抑制剂deucravacitinib在治疗中重度银屑病患者的Ⅲ期临床试验的积极结果。试验结果表明，deucravacitinib与安慰剂和常用口服疗法相比，显著提高皮肤症状几乎完全清除的患者比例，而且疗效维持到第52周。Deucravacitinib是BMS的重点开发项目之一，一起来了解下。

       创新性JAK抑制剂--Deucravacitinib的安全性优势

       近年来，JAK抑制剂在取得巨大成功的同时，其安全性也广受关注，如在2019年，FDA就全球首 款获批JAK抑制剂--辉瑞的托法替布（Xeljanz XR）提出安全警告：安全性试验发现类风湿关节炎患者使用高剂量托法替布会引起肺栓塞和死亡的风险，并要求在包装盒增加新的黑框警告。于是，制药行业开始把目光瞄准到该家族另一个成员——Tyk2。

       Tyk2是JAK家族成员之一，是一种介导IL-23、IL-12和I型干扰素（IFN）信号转导的细胞内信号激酶。JAK家族共包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2四种蛋白，目前已批准上市的JAK抑制剂有托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、非洛替尼，主要是抑制三个家族亚型JAK1，JAK2和JAK3，由于具有广泛活性，临床应用中易引起严重感染、恶性肿瘤和血栓等严重副作用。

       BMS开发的deucravacitinib是一款口服选择性TYK2抑制剂。它与TYK2的调节性结构域相结合，将TYK2"锁定"在失活的状态，从而选择性抑制TYK2的活性。这一独特的设计让它能够避免抑制JAK家族的其它蛋白JAK1-3。最 大 程 度地减少潜在的副作用并使所需的药理作用最大化。

       Deucravacitinib具有独特的作用机制（图片来源：百时美施贵宝官网）

       在两项随机双盲，含安慰剂和口服活性对照的3期临床试验中，总计超过1600名中重度银屑病患者接受了deucravacitinib、PDE4抑制剂apremilast或安慰剂的治疗。以评估方式来衡量患者的皮肤症状。

       使用PASI 75（意味着患者银屑病面积和严重程度指数改善75%）进行衡量，在接受治疗16周之后，接受deucravacitinib治疗的患者中达到PASI 75的比例分别为58.7%和53.6%，显著优于活性对照组和安慰剂组。而且这一比例随着治疗的持续进一步提高，在接受治疗24周时提高到69.0%和59.3%。超过80%的患者在接受治疗52周后症状缓解仍然得到维持。

       Deucravacitinib显著改善达到PASI 75的患者比例（图片来源：参考2）

       在安全性方面，deucravacitinib也具有良好的表现，因为不良反应而退出试验的患者比例低于安慰剂和活性对照组。而且对患者的血样检测并没有发现与通常JAK抑制剂相关的不良反应特征。

       此外，deucravacitinib还正在银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、狼疮肾炎、系统性红斑狼疮等适应症进行着大量临床试验研究。

       国内JAK抑制剂研发现状

       在中国市场上，除了进口创新JAK抑制剂和托法替布的国产仿制药，研发国产创新JAK抑制剂的企业也为数不少。目前已经进入临床试验阶段的项目如下表所示，其中研发进度较快的有恒瑞医药、泽璟生物等。然而，国产创新JAK抑制剂面临的形势不容乐观。对于骨髓增生性肿瘤(MPN)适应症，进口药芦可替尼已经降价纳入医保。对于炎性疫病和自身免疫性疾病适应症，托法替布已经纳入第三批带量采购。这两者基本为JAK抑制剂的国内市场设置了价格天花板。未来，国产创新JAK抑制剂不但彼此之间竞争，还要与越来越多的进口创新药竞争。

       （根据公开资料不完全整理）

       对于JAK抑制剂，目前全球已有8个药物获批上市，还有几十个药物处于临床阶段，竞争态势比较激烈。未来的JAK抑制剂要取得商业成功，必须进行适当的改善，走差异化研发之路。现有JAK抑制剂的毒副作用仍然较大(黑框警告)，这不可避免会对市场的拓展产生影响。而deucravacitinib的创新布局，能否在未来的激烈竞争中脱颖而出，我们拭目以待。

       参考来源：

       1. Bristol Myers Squibb Presents Positive Data from Two Pivotal Phase 3 Psoriasis Studies Demonstrating Superiority of Deucravacitinib Compared to Placebo and Otezla® (apremilast). Retrieved April 23, 2021, from https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/Bristol-Myers-Squibb-Presents-Positive-Data-from-Two-Pivotal-Phase-3-Psoriasis-Studies-Demonstrating-Superiority-of-Deucravacitinib-Compared-to-Placebo-and-Otezla-apremilast/default.aspx；

       2. AAD 2021 Investor Presentation. Retrieved April 23, 2021, from https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_presentations/2021/AAD-Investor-Presentation.pdf；

       3. BMS官网.