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       关键词

       Empaveli；Soliris；补体抑制剂；收购

       近日，Apellis  Pharmaceuticals公司宣布FDA已批准其C3补体抑制剂Empaveli（pegcetacoplan）上市，用于治疗初治阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者，以及既往接受过补体C5抑制剂Soliris 和Ultomiris 治疗的PNH患者。

       阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种获得性造血干细胞基因突变引起的溶血性疾病。PIG-A基因突变被认为是导致PNH血管内溶血的主要分子生物学原因。PIG-A基因突变导致糖肌醇磷脂（GPI）合成缺陷，使CD55、CD59不能结合到红细胞的细胞膜上，导致其抑制补体通路活化的功能丧失，因此补体通路异常活化，导致血管内溶血、血红蛋白尿，以及平滑肌功能障碍等多种临床表现。CD55（也叫衰变加速因子）和CD59（也叫膜攻击复合物抑制因子)均是糖基化GPI锚蛋白，其作用主要是保护宿主细胞免受补体系统攻击而溶解。 

       除了造血干细胞移植，PNH尚无其他有效治愈手段，控制溶血发作是临床上治疗该病的主要手段，主要治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制剂、补体通路抑制剂等。

       PNH市场被Alexion独占

       阿斯利康390亿$收入麾下

       在此之前，获批的补体抑制剂仅有Alexion公司的Soliris和Ultomiris，其中Ultomiris是Soliris升级版产品。

       Soliris（Eculizumab）是全球获批的首 款C5补体抑制，每周或每2周给药一次，获批的适应症包括PNH、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS），抗乙酰胆碱受体（AchR）抗体阳性的重症肌无力（MG）以及抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体阳性且伴有复发病程的视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。

       Ultomiris是一款长效C5补体抑制剂，自2018年获批以来批准的适应症包括PNH和aHUS（成人和≥1个月儿科患者），在体重≥20公斤的儿童和成人患者中，Ultomiris每8周给药一次，在体重＜20公斤的儿童患者中，Ultomiris每4周给药一次。而且去年Alexion公司还推出了100mg/mL的Ultomiris，该制剂可将平均年输注时间较少60%。

       药智网根据Alexion公司历年财报，Soliris自2007年获批上市以来销售额逐年攀升，2020年达到40.64亿美元。而Ultomiris上市第二年销售额就突破10亿美元，EvaluatePharma预测2024年其销售额有望达到34.3亿美元。值得提及的是，鉴于Alexion公司在补体系统介导的罕见病药物领域的地位，2020年12月，阿斯利康斥资390亿美元收购了Alexion。

       打破PNH领域市场垄断

       Empaveli获批搅局

       此次获批的Empaveli是一款C3补体抑制剂，其活性成分pegcetacoplan是与聚乙二醇聚合物偶联的合成环状肽，可以特异性结合C3和C3b，调节许多疾病中过度的补体激活。值得一提的是，Empaveli是第一个在血红蛋白水平上显示出优于Soliris的疗法。

       Empaveli的获批是基于头对头3期PEGASUS研究（NCT03500549）的结果。该研究是一项多中心、随机、开放标签、阳 性 药物对照、头对头研究，在80例PNH成人患者中展开，评估Empaveli相对于Soliris的疗效和安全性。 

       结果显示：该研究达到主要终点——治疗16周时，Empaveli组血红蛋白水平较基线的变化值优效于Soliris，调整后的血红蛋白平均增加3.84 g/dL (p≤0.0001)。而且，Empaveli组患者在避免输血终点方面非劣效于Soliris组，接受Empaveli治疗的患者中有85%在16周内没有输血（Vs Soliris组的15%）。

       不过，Empaveli处方信息包含一个黑框警告，可能增加由荚膜细菌引起的脑膜炎球菌和其他严重感染的风险，如果不早期识别和治疗，可能迅速危及生命或致死。

       Empaveli由Apellis Pharmaceuticals公司研发，除用于治疗PNH，还被开发用于治疗原发性冷凝集素病（CAD）、造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）、免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(IC-MPGN)和C3肾小球疾病(C3G)、肌萎缩侧索硬化(ALS)等疾病。

       2020年11月，Apellis Pharmaceuticals与Sobi达成协议共同开发Empaveli，同时授予Sobi该药物在美国以外市场的商业化权利。此次Empaveli的获批，势必对Soliris和Ultomiris形成威胁，争夺其在PNH领域的市场份额。

       多款在研品种已在路上

       诺华、赛诺菲等入局

       除了上述获批的三款补体抑制剂药物，目前还有多款在研药物，如赛诺菲的sutimlimab、诺华的iptacopan（LNP023）、Vifor制药/ChemoCentryx的avacopan（CCX168）、Akari公司的nomacopan、Achillion公司的danicopan、Annexon 公司的ANX005、Ra公司的zilucoplan等。

       sutimlimab是一种首创的在研人源化单克隆抗体，经专门设计用于选择性靶向和抑制C1复合物中的丝氨酸蛋白酶C1s，被开发用于治疗CAD、免疫性血小板减少性紫癜（ITP）等疾病。2020年11月，该药治疗CAD的BLA惨遭FDA拒批。今年4月，赛诺菲宣布在《新英格兰医学杂志》上发表了该药治疗CAD的关键3期CARDINAL开放标签单臂研究A部分的最终结果，sutimlimab治疗一周内就显示出持续抑制经典补体途径介导的溶血、改善贫血、减轻疲劳，并在整个研究过程中具有持续的治疗效果。

       iptacopan是一款首创的（first-in-class）、口服、强效、选择性、小分子、可逆性B因子抑制剂，B因子是补体系统替代途径的关键丝氨酸蛋白酶。除了PNH和C3G之外，iptacopan目前正被开发，用于治疗补体系统受累、存在显著未满足需求的的其他一些肾 脏疾病，包括IgA肾病（IgAN）、aHUS、膜性肾病（MN）。

       avacopan是一种口服小分子，是补体C5a受体C5aR1的选择性抑制剂。通过精确地阻断破坏性炎症细胞如中性粒细胞表面存在的促炎性补体系统片段C5a的受体（C5aR），avacopan可阻止这些细胞对C5a激活作出损害的能力，而C5a激活是ANCA血管炎的驱动因素。2020年11月，欧盟受理该药治疗抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA)相关性血管炎（肉芽肿伴多发性血管炎[GPA]和显微镜下多血管炎[MPA]）的营销授权申请（MAA）。此外，该药还被开发用于治疗C3肾小球疾病（C3G）和化脓性汗腺炎（HS）等疾病。

       nomacopan是一种重组小蛋白（16740Da），高度可溶且稳定，作用于补体成分C5，能防止C5a的释放和C5b-9（又名膜攻击复合物）的形成，同时也能特异性地抑制白三烯B4（LTB4）。C5和LTB4均为人体免疫/炎症反应中的重要组分。nomacopan临床开发用于治疗PNH、大疱性类天疱疮、特应性角膜结膜炎、血栓微血管病。2020年1月，nomacopan治疗PNH的三期CAPSTONE研究取得积极结果。而且，Akari还正在开发一种新的、室温稳定的、高浓度nomacopan配方，允许小体积0.3mL、低粘度注射，采用类似胰岛素注射笔的注射器，可提供一周的每日一次皮下注射。

       Danicopan通过强效、高度特异性靶向抑制补体因子D，调节补体的旁路通路，阻断C3转化酶的产生。而且，danicopan阻止C3b片段在患者RBC上的沉积，控制PNH患者红细胞分解，以及血管外溶血，进而改善患者的治疗效果。2019年9月，该药被FDA授予联合C5补体抑制剂治疗对C5抑制剂治疗反应不佳的PNH患者的孤儿药资格。

       ANX005是一种临床阶段的研究性单克隆抗体，可强效抑制经典补体级联反应的起始分子C1q，从而阻断整个经典途径的激活，包括下游的C3和C5，同时保留其他补体途径（凝集素和替代途径）的保护功能。目前，ANX005正开发用于自身免疫和神经退行性疾病的治疗。2019年9月，该药被FDA授予治疗格林-巴利综合症（GBS）的快速通道资格。

       zilucoplan是一种自我给药的大环肽类补体C5新型抑制剂，目前正被开发用于治疗全身型重症肌无力（gMG）以及其他罕见的、基于组织的补体介导疾病。2019年9月，该药被FDA授予zilucoplan治疗重症肌无力（gMG）的孤儿药资格。

       看好补体药物市场蓝海

       BD交易不断

       面对，补体药物市场蓝海，近年来国内外药企围绕补体药物进行了多项BD交易。

       2018年11月，天境生物与德国 MorphoSys 公司就 MOR210 开发达成战略合作，获得该药在大中华地区和韩国的独家权益，MOR210是一款针对C5aR的抗体，目前已在美国和国内获批临床。

       2019年10月，Alexion 公司以9.3亿美元收购Achillion公司来扩充其产品管线，获得后者口服因子D抑制剂平台，共同开发治疗PNH、C3G、及其它补体替代途径介导的罕见疾病有效疗法。同月，优时比收购以21亿美元的价格收购Ra制药公司，共同推进后者C5补体抑制剂zilucoplan在治疗重症肌无力等罕见疾病方面的开发。

       2020年12月，阿斯利康以390亿美元的价格收购Alexion 制药，创2020年生物医药行业交易金额之最，业界认为该交易除了补充其管线，可能更多是看重Alexion制药在补体药物上的开发能力。

       2021年4月，天辰生物与艾尔健康就补体药物RX-001用于眼科疾病治疗的全球授权合作协议，协议总金额超过10亿人民币。

       随着对补体药物研究的深入，以及企业之间的密切合作，预计未来会有越来越多的补体药物获批，适应症范围也将越来越大。

       “近15年来首 个新补体药物类型”获FDA批准，挑战40亿美元重磅药物依库珠单抗；Empaveli能否重新定义PNH患者的治疗？未来市场您看好那家？欢迎留言讨论~

       责任编辑：三七