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       在第60届（2021年春季）全国制药机械博览会暨中国国际制药机械博览会上，全球领 先的工艺流程解决方案提供者默克公司与我国血液制品龙头企业——山东泰邦生物制品有限公司（下称：泰邦生物）签署合作备忘录。

       据默克生命科学工艺解决方案技术与服务方案总监王斌先生介绍，此次签约是基于双方长达十余年友好合作的再次延续，主要领域为血液制品的工艺开发方面，此外，双方还将继续探讨未来在品牌、渠道、法规等多方面的合作可能性，共同推动中国血液制品事业的发展。

       值得关注的是，除加持泰邦生物血制品的生产工艺解决方案以外，在进入中国市场的几十年时间里，默克在中国生物医药创新发展上正在扮演着越来越重要的角色。

       01 携手泰邦，攻克血制品工艺开发与放大难关

       众所周知，生物医药行业壁垒重重，血液制品行业更是壁垒林立，准入起点高、技术要求高、资金投入高、资源少和国家监管严等特点，采用创新工艺，提高生产效率，降低生产成本，提高核心竞争力是企业可持续发展的基础。

       “每一年都是转折年，每一天都是转折点”，泰邦生物集团有限公司研发总监兼研发中心主任菅长永先生表示，特别近一两年来，因为新冠疫情的原因，血制品需求提高，整个行业竞争已经进入到了一个新阶段。

       对此，菅长永认为，扩大血制品生产规模和升级品种结构，已经成为直接决定血液制品企业未来前景和命运的关键。

       “然而，由于血液制品原材料稀缺以及生产过程中的风险控制等问题，在产能扩大的过程中，传统工艺生产弊病暴露无遗，因为这不是一个可以简易复制放大的生产工艺，需要更精确、更科学的方法来实现。”

       菅长永表示，泰邦生物选择与默克深化合作，首先是基于双方长年合作的信任，默克与泰邦生物的技术合作可以追溯到2011年，始于IVIG（丙球）下游层析纯化工艺的开发，近10年的团队磨合已经让双方成为非常默契的战略合作伙伴。

       二是基于默克放眼全球的视野，以及其深耕中国的技术、人才优势。菅长永谈到：“任何一个企业的生产工艺都是一项成本巨大的投资，我们不能轻易试错，选择有先进经验的上游服务商，是一份保障，可以让我们少走很多弯路。”

       据悉，此次默克将利用在血制品下游的分离纯化技术能力和工艺模型分析能力，助力泰邦生物开发新一代血制品生产工艺。

       对此，默克王斌进一步阐述到：“传统的血浆纯化基于低温醇沉工艺，已经拥有数十年的历史。新一代的血制品工艺致力于提高收率的同时要保证产品的高质量和安全性，包括病毒安全，低杂质残留等。默克的工艺开发技术基于质量源于设计（QbD）理念，并引入强化工艺，力求在满足制药企业质量的前提下，提高工艺的灵活性并降低成本，提升企业竞争优势。”

       此外，双方都对未来的合作表示出了非常大的期待，王斌表示作为全球领 先的工艺流程解决方案商，默克对于泰邦生物今后在法规等其它流程方面的合作，始终保持开放态度。

       菅长永表示，默克作为一个具有国际视野的制药企业上游供应商，希望未来能够不断为泰邦生物甄选并带来全球市场上更多、更先进的技术以及服务选择。同时，他期待未来默克可以有更多定制化、个性化的灵活服务落地中国市场。

       02 深耕中国：创新驱动解决难题

       不仅仅是血液制品领域，纵观我国生物医药产业发展历程，大部分药企一开始往往都以销售为王，为了抢占市场先机，不惜成本以最快的速度进入市场，从而忽略了生产工艺创新性及生产成本的重要性。

       近年来一系列医改政策出台，如新版《药品管理法》、《**管理法》、仿制药一致性评价、“4+7” 带量采购、生物制品相关临床前研究指导原则，以及我国加入ICH后等政策环境变革，都对整个医药产业的竞争格局和产业生态产生了深远影响，让我国药企不得不回到源头面对“质量”以及“成本”问题。

       也由此，在政策引导、市场竞争的趋势下，企业对药品“质量”以及“成本”的关注重点逐渐前移，采用创新工艺，提高生产效率，降低生产成本开始成为企业在激烈的竞争中立足的根本，“质量源于设计”（QbD）理念也进一步深入人心。

       “质量源于设计”（QbD）

       是以预先设定的目标产品质量概括（Target Product Quality Profile，TPQP）为研发的起点，在了解关键物质属性（Critical Material Attribute，CMA）的基础上，通过试验设计（Design of Experiments，DOE），理解产品的关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA），确立关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP），在原料特性、工艺条件、环境等多个影响因素下，建立能满足产品性能的且工艺稳健的设计空间（Design Space），并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系（Product Quality System，PQS），整个过程强调对产品和生产的认识。QbD包括上市前的产品设计和工艺设计，以及上市后的工艺实施。

       在王斌看来，“质量源于设计”（QbD）理念就是工艺开发需要以终为始来考虑，所谓的终就是产品本身。他认为：“随着中国生物制药行业的大规模产业化，实验室的研发成果如何最后能够成功的放大到商业化生产规模，工艺放大所面临的挑战是很多参数的放大往往不是线性的，是当下富有挑战的话题。”

       “制药行业是监管和法规要求极高的行业，制药行业历来也是非常保守的行业，对新的技术和工艺接受比较慢，而且生产工艺一旦申报定型，即使后来开发的新工艺有明显的优势，厂家在采用新工艺替代老工艺方面也是非常困难的，一方面因为新工艺的验证成本高，风险大，另一方面新工艺往往需要重新投入新的设备。特别是工艺开发与生产往往是由不同的团队来负责，两个团队考虑问题的着眼点往往有很大不同。因此， 工艺放大所面临的挑战是很多参数的放大往往不是线性的，如何建立稳定的放大模型非常重要。”

       王斌介绍，针对这样的需求，默克在上海浦东张江开设了M Lab™协作中心，从多方面为中国市场提供更领 先的工艺流程解决方案——

       从产业化来讲：该中心提供专为中国生命科学领域打造的定制解决方案，以帮助中国药企推进药物开发。目前，该中心包括中试和工艺开发实验室等14个实验室，生物科技企业、制药和生物制药制造商等可以在这里探索想法，学习创新技术，并与默克的科学家和工程师并肩工作，解决关键的工艺开发和生产挑战。客户可以参与产品演示、动手培训、正式的生物工艺教育课程和实验，并运用最 佳实践和创新方法来开发、优化和扩大工艺以及简化全球技术转让等。

       从数字化来讲：该中心拥有默克Bio4C™数字化平台。Bio4C™平台是默克BioContinuum™连续流工艺平台自动化与分析平台的一部分，由独立的，无缝兼容的软件产品组成。直观的界面和易于访问的功能使广泛的用户群可以与跨境的全球团队进行协同操作，诸如及时的控制，监视和分析设备，过程，结果和数据。基于4C（Control, Connect, Collect, Collaborate)的核心，Bio4C™平台提供了一个融合的，开放的数字环境以适应不同的生产，工艺和法规需求。它提供了完全的透明度和智能化，以数据驱动为核心来管理整个工艺和工厂。

       从法规来讲：在进入中国市场多年，默克一直关注政策法规所带来的影响，并积极参与制药行业相关指南的撰写，包括《除菌过滤技术及应用指南》，《治疗用生物制品病毒污染风险控制要点》，《国外制药一次性使用系统应用技术文件汇编》等等。如今，默克在中国已经建立起强大的质量与法规支持团队，帮助我国生物制药企业针对药品全生命周期的相关质量法规咨询服务，以符合国内日趋严格的法规监管要求及国际化行业标准。

       03 放眼未来：连续流工艺加速生物制药4.0时代变革

       “好奇心驱使着我们不断创新，让我们不断探索未来重大科技问题的解决方案”，王斌强调，创新是默克血液里最重要的“基因”。

       对于未来最看好的新工艺，王斌给出的答案是：连续流工艺。

       在他看来，传统生物药生产采用的是批次生产流程，需要经历一系列间隔的生产步骤。整个流程中的每个间隔环节都会带来生产效率的降低和延迟，并增加产品缺陷和操作失误的概率。

       而连续流工艺是一种新兴技术，虽然还面临着许多挑战，但连续生产的优越性已经显而易见——不仅能够提高生产过程的稳健性和可靠性、降低生产和固定资产支出，还能缩减工厂建造时间、降低生产中产品更换所需时间。

       据悉，将连续流工艺与互联网软件、自动化以及分析技术相结合，以数字方式连结所有的系统和设备，从而实现一种完全端对端的生物工艺，正在掀起一场生物制药4.0工艺革命，而这也正是目前默克现有的BioContinuum™平台重点关注和积极探索的方向。