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银河娱乐网站网址大全app下载中心 一项技术产出多款重 磅 炸 弹 药品,ProTide凭什么?

作者:三七  来源:药智网
  2021-06-30
新药研发,依赖多学科、多技术、多平台的共同发力,尤其是技术上的突破,往往会带来里程碑式的进展。倘若在一项技术的背景下,可以诞生多款重 磅炸 弹 药 物,那就更可以说明这项技术的伟大之处。

       新药研发,依赖多学科、多技术、多平台的共同发力,尤其是技术上的突破,往往会带来里程碑式的进展。倘若在一项技术的背景下,可以诞生多款重 磅 炸 弹 药物,那就更可以说明这项技术的伟大之处。比如今天笔者要说的ProTide技术,其映射了多款重 磅 炸 弹 药物,是革命性的技术突破。那么,ProTide到底是怎样的技术?解决了哪些成药问题?还有多少开发潜力?请看下文。

       ProTide发展历程及重磅炸 弹品种

       ProTide(prodrugnucleotide)属于前药的设计策略,最早可追溯到上世纪90年代,其核心是将核苷单磷酸根改造为N-氨基酸酯(如L-丙氨酸)和酚氧基取代的磷酰胺或膦酰胺,统称为ProTide。

       自该技术被提出至今,已有多款ProTide药物应用于HCV、HBV、HIV,以及近年来肆虐全球的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)等病毒感染的临床治疗;如由吉利德公司开发影响了一代药物发展的丙肝领域重 磅 炸 弹 药物索非布韦、乙肝领域重磅药物替诺福韦艾拉酚胺,以及近年来在全球疫情氛围下脱颖上市的“人民的希望”瑞德西韦。

       此外,这项技术还被扩展至多种非核苷类药物的设计中,临床适应症也被瞄准至自身免疫性疾病、细菌感染、神经系统病变等。

       ProTide 技术特点

       将核苷单磷酸根改造为N-氨基酸酯和酚氧基取代的磷酰胺或膦酰胺,是ProTide的核心结构特征。

       在体内,ProTide分子透过细胞膜后,羧肽酶可催化其酯基水解,生成相应的羧酸,继而发生分子内亲核取代和自发水解,生成磷酸阴离子。在磷酰胺酶催化下,再次水解,生成磷酸/磷酸阴离子,最后经历两步磷酸化,生成核苷三磷酸。

       ProTide前药策略的主要目的有以下:

       1)改善药物理化特性,提高传输速率和选择性;

       2)提高生物利用度;

       3)提高部分药物的水溶性;

       4)通过改变给药方式,延长起效时间;

       5)降低药物**。

       而除了上述药效药代方面的特征外,还有其他需要了解的ProTide技术如下:1)磷原子的绝 对构型会严重影响代谢活化效率,进而影响药效活性的发挥;2)光学纯P前体的合成制备途径仍较有限,为重要技术难点

 

       已上市的3大重 磅 炸 弹 药物

       索非布韦(Sofosbuvir)

       开发公司为吉利德,从ProTide技术角度来看,索非布韦是光学纯的(Sp)异构体,其体外抗HCV活性是(Rp)异构体的18倍,保留了酚氧基、L-丙氨酸异丙酯。

       作为一种有效的口服HCVNS5B聚合酶抑制剂,索非布韦对丙肝病毒有很强抑制作用,是治疗慢性丙型肝炎抗病毒联合药物治疗的重要组分之一,丙肝患者治愈率高达90%;2013年12月,美国FDA批准索非布韦上市申请,上市第一年其全球销售额便超过100亿美元,成为名副其实的“重磅炸 弹”药物。

表1 索非布韦高阶段临床试验(中国)

       替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide)

       开发公司仍为吉利德,从ProTide技术角度来看,体外活性是其(Sp)异构体的10倍,同样保留了酚氧基、L-丙氨酸异丙酯的结构。

       作为靶向性替诺福韦(Tenofovir)磷酰胺酯前药,与替诺福韦酯相比,剂量大大降低,安全性显著提高,具有更大的血浆稳定性,可更有效地将替诺福韦递送到肝细胞,临床可以使用更低的给药剂量治疗慢性乙型肝炎。2016年11月获得FDA批准上市,用于慢性乙型肝炎成人感染者的治疗;2016年12月获得PMDA批准上市,2017年1月获得EMA批准上市,并成为欧洲地区近10年来获准上市的首 个乙肝药物。

表2 替诺福韦艾拉酚胺高阶段临床试验(中国)

       瑞德西韦(Remdesivir)

       开发公司还是吉利德,从ProTide技术角度来看,高活性构型为(Sp),同时保留了酚氧基,并使用了L-丙氨酸-2-乙基丁基酯。

       该品种最早是用于治疗埃博拉病毒病和马尔堡病毒等病毒感染,后也被发现显示出合理的抗病毒活性,对抗更多的与远亲相关的病毒,如呼吸道合胞病毒,Junin病毒,拉沙热病毒,和MERS-冠状病毒。2016年6月,美国国家过敏和传染病研究所计划在美国和利比里亚实施Ⅱ期的埃博拉病毒感染试验。2020年7月,欧盟委员会授予了remdesivir有条件销售许可,用于治疗需要补充氧气的12岁以下肺炎成人和青少年的COVID-2019感染。

表3 瑞德西韦全球高阶段临床试验(NCT)

       “前浪”~传统的磷酸酯类核苷类药物

       之所以Protide技术具备显著的效果,主要是其解决了传统核苷磷酸酯类药物成药方面的部分不足。

       首先,核苷类药物在肿瘤、感染性疾病等领域应用广泛,作用靶点多为DNA聚合酶或RNA逆转录酶,核苷类药物一般模拟天然核苷的结构,竞争性地作用于酶活性中心,嵌入正在合成的DNA或RNA链中,干扰核酸代谢影响细胞增殖、分裂等。

       而早期设计的磷酸或磷酸酯衍生物因其磷-氧键稳定性较差,极性大,难以通过细胞膜等而限制了应用;但整体上还是通过前药手段提升了药物的成药性;而Protide技术引领的磷酰胺类结构又进一步的提升了成药功能。

       PS:传统核苷磷酸酯类代表药物有阿德福韦酯、替诺福韦酯;还有一些品种虽然属于磷酸酯,但在结构上是在末端甩出了一个磷酸基团,再加以成盐,如磷酸米泼昔芬、福沙那韦钙、雌二醇**磷脂、泼尼松龙磷酸钠、磷酸氟达拉滨、磷苯妥英钠、福司康唑钠、丙泊酚磷酸钠等。

       小结&展望

       至今,Protide技术的应用还在持续着,且将原药的优化目标更大的扩展至更多不同的结构,适应症也进一步的进行同步扩展,尤其是在火热的肿瘤领域。技术方面,除了分子本身的特性外,磷酰胺的绝 对光学构型至今仍为合成界的难题之一。但,无论是从合成技术方面,还是专门针对于Protide这项技术,均有创新型公司为之努力,临床阶段也同样有品种正在进行当中,未来再培育出下一个重 磅 炸 弹 药物,还是很有希望的。

参考:

 

1. 药智数据

2. Remdesivir: From Ebola to COVID-19.Biochemical and Biophysical Research Communications 538 (2021) 145-150.https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.11.043

3. Tenofovir alafenamide: A novel prodrug of tenofovir for the treatment of Human Immunodeficiency Virus.Antiviral Research 125 (2016) 63-70.http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2015.11.009

4. Challenges and stepwise fit-for-purpose optimization for bioanalyses of remdesivir metabolites nucleotide monophosphate and triphosphate in mouse tissues using LC–MS/MS.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 194 (2021) 113806.https://doi.org/10.1016/j.jpba.2020.113806

5. Remdesivir and its antiviral activity against COVID-19: A systematic review.Clinical Epidemiology and Global Health 9 (2021) 123–127.https://doi.org/10.1016/j.cegh.2020.07.011.

6. Species differences in liver accumulation and metabolism ofnucleotide prodrug sofosbuvir.Drug Metabolism and Pharmacokinetics.https://doi.org/10.1016/j.dmpk.2020.04.333

7. Chin. J. Org. Chem. 2020, 40, 3237~3248.

8. Univ. Chem. 2020, 35 (12), 35–43

9. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 2818~2840 

责任编辑:三七

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