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       中国药科大学尤启冬教授/王磊副教授等在最新一期的JMC杂志以Strategies for Targeting Serine/Threonine Protein Phosphatases with Small Molecules in Cancer为题发表论文，综述了丝苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂的研究现状及策略。

       蛋白激酶和蛋白磷酸酶分别作为磷酸化和去磷酸化功能的两大类蛋白，在细胞中维系着蛋白磷酸化调控的平衡。蛋白质的磷酸化一般发生在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸上，蛋白激酶通常以 ATP 为底物将磷酸基团转移到这些氨基酸残基上使其磷酸化，蛋白磷酸酶则会将蛋白氨基酸残基上的磷酸水解。二者协调共同调节蛋白的功能、稳定性及信号转导，并发挥生理病理功能。

       目前发现 107 个蛋白磷酸酶亚家族，可以分为如下 4 类：蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosinephosphatases，PTPs）、金属离子依赖性蛋白磷酸酶（metal-dependent protein phosphatases，PPMs）、磷蛋白磷酸酶（phosphoprotein phosphatases，PPPs）以及卤酸脱卤型磷酸酶（phosphatases of the haloaciddehalogenases，HAD 磷酸酶），其中 PPMs 和 PPPs属于蛋白丝 / 苏氨酸磷酸酶。本文主要综述丝氨酸/苏氨酸磷酸酶调节剂的研究进展。

       到2020年，市场上推出了60多种不同的蛋白激酶抑制剂(www.brimr.org/PKI/PKIs.htm)，使激酶成为最 具吸引力的药物靶点之一，但磷酸酶调节剂的合理设计面临着巨大的挑战。激酶抑制剂大多是针对ATP结合位点设计的，磷酸酶调节剂的最初努力集中在催化活性位点。然而，由于磷酸酶上活性位点的高度保守性和负电荷是保证紧密结合所必需的，磷酸酶调节剂很难达到理想的选择性和生物利用度。因此，长期以来，磷酸酶被认为是小分子的“不可成药靶点。以诺华公司的开发的TNO155为代表的SHP2抑制剂及其他成功案例，为合理设计小分子靶向磷酸酶提供了可能性。

       (A）磷酸化和去磷酸化的平衡调节；(B）蛋白激酶抑制剂与蛋白磷酸酶抑制剂的临床在研分子变化趋势

       丝氨酸/苏氨酸磷酸酶（PPPases）可分为7个亚家族，包括PP1、PP2A、PP2B或PP3、PP4、PP5、PP6和PP7。在PPPases亚家族中，PP5和PP7以单体酶的形式工作，而其它亚家族在催化亚基、调节亚基和/或支架亚基的帮助下以全酶的形式工作。

       PPPases超家族的催化亚基在序列比对中高度保守。特别是催化亚基中的催化核心含有9个严格保守的氨基酸：6个氨基酸（3个His、2个Asp和1个Asn）与金属离子（包括Mg2+、Mn2+、Fe2+或Zn2+）配位，其中3个氨基酸（2个Arg和1个His）负责磷酸基的结合。

       虽然它们通过高度保守的催化活性位点发挥去磷酸化的共同机制，但不同的pppase根据其不同的调节亚基或独特的结构特征表现出特异性，这为小分子的合理设计提供了潜在的机会。

       pppase参与多种细胞信号通路的调节，如RNA剪接、DNA损伤反应、蛋白质合成、细胞周期进程、有丝分裂、增殖、迁移和凋亡等。超过200种蛋白质被鉴定为PPPases的底物（depod.bios.unifreiburg.de/brènet.php）。尽管大多数底物与pppase有一对一的关系，但实际上只有少数底物被直接分配给一个磷酸酶，形成一个复杂的去磷酸化网络。pppase与许多癌症的发生、发展密切相关。在早期，pppase被简单地鉴定为抑癌蛋白或致癌蛋白。近年来，越来越多的证据表明pppase在不同的癌症中起着不同的作用，这可能是由于pppase调控亚基的多样性所致。

       鉴于pppase在肿瘤中的重要作用，设计靶向pppase的小分子激活剂或抑制剂可以调控细胞的生长、分化、迁移和增殖，这可能是肿瘤治疗的潜在策略。此外，靶向特定pppase甚至特定亚型和调节亚基的选择性小分子是必要的。

       根据pppase的结构特点和调节剂的作用机制，pppase的代表性小分子调节剂可分为三类：（1）以催化亚基为靶点的小分子调节剂；（2）以非催化亚基/结构域为靶点的小分子调节剂；（3）以全酶为靶点的小分子调节剂。

       越来越多的证据表明pppase与癌症密切相关。因此，合理设计高效、特异的小分子靶向pppase用于癌症治疗已成为当务之急。在所有潜在的策略中，尽管带负电荷的结合域和缺乏亚型特异性存在挑战，直接靶向pppase的催化亚单位仍然是一种有效的方法。

       有趣的是，靶向PPPase催化亚基表面特异性保守的半胱氨酸残基，使共价结合成为可能，并增加了小分子的选择性，这可能为开发具有更高结合效力和特异性的PPPase调节剂提供了另一条可行的途径。以非催化亚基/结构域或全酶为靶点是另一种设计具有更好药物性和选择性的小分子的方法。

       尽管PPPases活性调控的完整范围尚未被揭示，但上述小分子的成功可为后续肿瘤治疗小分子的开发提供指导和参考。值得注意的是，许多小分子来源于旧药物的新用途，例如PPZ、FK-506、CsA和FTY720等，它们可能成为PPPase调节剂筛选的来源。

       综上所述，PPPase调节剂是一种很有前途的肿瘤治疗策略，目前已经取得一些进展，但尚未获得成药性分子，我们预见PPPase调节剂在未来抗肿瘤药物的开发中将占有一席之地。