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       这两天复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛批准上市，引起了大家的热议。至于定价也是各种猜测，不靠谱的吃瓜群众大致猜测年费用为三线城市一套普通住宅房的价格。

       后知后觉看了下，CD19的竞争格局：CAR-T占据绝 对地位；双抗比想象要少一些。

       目前CD19靶点已经有几个产品上市：国内目前是复星凯特已上市，药明巨诺报上市。上市产品中已经悄然集齐了ADC/单抗、双抗和CAR-T产品。其中CAR-T除了传统的类型，还有一个Lisocabtagene maraleucel CART增加了EGFR安全开关，以备出现风险时，可以用西妥昔单抗来干掉不听话的CAR-T细胞。

       对以上产品四种技术，五个类别产品分别介绍如下：尽管赛道拥挤，但是不同药物之间如果可以序贯用药，也会为病人带来更多的福音。其中ADC药物Loncastuximabtesirine已经在临床中证实可以在CAR-T治疗中出现进展的患者再次获益。

       1、Afasitamab（单抗）

       Tafasitamab于2020年7月31日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，由MORPHOSYS US INC研发与上市，商品名为MONJUVI®。

       Tafasitamab最初由Xencor公司利用XmAb®技术开发，2010年MorphoSys公司获得了该药物在B细胞性恶性肿瘤方面的共同研发授权。主要依靠ADCC和ADCP作用对肿瘤细胞进行杀伤。

       临床研究结果：

       L-MIND：是一项单臂、开放标签II期研究，评估了Tafasitamab联合来那度胺治疗既往已接受至少一种但不超过3种疗法（包括一种抗CD20靶向疗法，如利妥昔单抗）、没有资格接受大剂量化疗（HDC）和随后的自体干细胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者。

       2019年5月，L-MIND研究达到了主要终点：Tafasitamab+来那度胺治疗的总缓解率（ORR）为60%、完全缓解率（CR）为43%；中位随访17.3个月时，中位无进展生存期（PFS）为12.1个月；缓解具有持久性，中位缓解持续时间（DOR）为21.7个月。中位随访19.6个月时，中位总生存期（OS）尚未达到（95%CI:18.3个月-NR），12个月生存率为73.3%。

       2、Lisocabtagenemaraleucel(JCAR-017)

       JCAR-017于2021年2月6日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，2021年3月25日获得日本厚生劳动省（MHLW）批准上市，用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。

       JCAR-017是一种抑制性的嵌合抗原受体（iCAR）T细胞疗法，通过基因改造使CD4和CD8阳性T细胞（1:1）识别B细胞表面CD19抗原，同时表达截短的表皮生长因子受体（EGFRt），以便利用临床抗EGFR单克隆抗体（如西妥昔单抗）检测、选择或根除CAR阳性T细胞。该疗法还处于治疗非霍奇金淋巴瘤的临床三期试验阶段， 治疗白血病的临床二期实验阶段，以及治疗前体B细胞淋巴母细胞白血病淋巴瘤的临床一/二期研究。

       JCAR-017最初由Juno Therapeutics（由弗莱德哈钦森癌症研究中心，斯隆-凯特琳癌症中心和西雅图儿研所共同创办）开发的，2016年，新基公司（Celgene）获得了该药物的全球（北美和中国除外）研发和商业化授权。

       临床试验：

       在192例可评估疗效的患者中，根据独立审查委员会（IRC）评估的总体缓解率（ORR）为73％（95％CI：67-80），完全缓解（CR）率为54％（95％CI：47-61）。至第 一次缓解的中位时间为1个月。在104例达到CR的患者中，有65％的患者缓解持续了至少6个月，62％的患者缓解持续了至少9个月。CR患者的估计中位缓解持续时间（DOR）未达到（95％CI：16.7-NR），部分缓解（PR）患者的估计中位DOR为1.4个月（95％CI：1.1-2.2）。

       46％（≥3级，4％）的患者发生细胞因子释放综合征（CRS），35％（≥3级，12％）的患者发生神经系统**。3例患者发生了致命的神经**。其他≥3级的不良反应包括感染（19％）和长时间的血细胞减少（31％）。

       推荐的治疗方案是用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴细胞清除后，单剂静脉输注50-110x10 6 CAR-T细胞。Lisocabtagenemaraleucel不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗。

       参考来源：https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-lisocabtagene-maraleucel-relapsed-or-refractory-large-b-cell-lymphoma.

       3、Loncastuximabtesirine（ADC）

       Loncastuximabtesirine是一种抗体偶联药物，由3部分组成：1）靶向CD19的嵌合型IgG1 kappa单抗loncastuximab；2）有效载荷分子为吡咯开苯并吖庚三烯（PBD）二聚体毒素SCX；3）含有8个PEG分子作为隔离区的可裂解型马来酰亚胺Linker，以缬氨酸-丙氨酸二肽作为组织蛋白酶B的裂解位点。SCX通过Linker偶联到抗体的半胱氨酰，药物抗体比率ADR平均为2。2021年4月23日获得FDA批准，用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，该药还处于治疗非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的临床一期试验阶段。

       该药物最初由ADC Therapeutics公司开发的，2013年，MedImmune公司获得了Loncastuximab tesirine的合作研发授权。2017年6月，FDA授予Loncastuximab tesirine治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤孤儿药资格。

       临床试验：

       “在关键性LOTIS-2研究中，单药Zynlonta治疗在几种疾病亚型中表现出显著的临床疗效。值得注意的是，试验受试者中包括了那些移植合格和不合格患者以及既往接受干细胞移植或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的患者。”

       Loncastuximabtesirine疗法的客观缓解率（ORR）为48.3%，其中完全缓解率为24.1%。70例达到缓解的患者的中位缓解持续时间为10.3个月，中位显效时间为1.3个月。在高风险组中观察到持久缓解，其中包括6例（46.2%）接受CAR-T治疗后出现疾病进展的患者（n=13）、5例（33.3%）双击/三击淋巴瘤患者（n=15）以及13例（44.8%）DLBCL转化患者（n=29）。

       参考资料：https://www.cancernetwork.com/view/fda-approves-loncastuximab-tesirine-in-patients-with-r-r-dlbcl

       4、Axicabtagene ciloleucel（CAR-T）

       KitePharma开发的Axicabtagene ciloleucel已于2017年10月18日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，于2018年8月23日获欧洲药物管理局（EMA）批准上市，商品名为Yescarta®。该疗法最初由Cabaret Biotech开发，2013年Kite Pharma获得了Axicabtageneciloleucel的独家授权。

       Axicabtageneciloleucel是一种嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，靶向于恶性B细胞表面CD19抗原，用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即转化型FL，TFL）。

       推荐剂量为2 × 106 CAR+ T细胞/kg，最高可达2 × 108 CAR+ T细胞/kg，静脉滴注给药。

       2014年， Axicabtagene ciloleucel被美国FDA和欧盟EMA认证为治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的孤儿药。2015年，该疗法被美国FDA认证为治疗难治型弥漫大B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤和转化滤泡性淋巴瘤的突破性疗法。此外， Axicabtagene ciloleucel也获得了EMA（2015年）和FDA（2016年）授予的治疗套细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤的孤儿药称号。

       临床结果：

       复发性或难治性大B细胞淋巴瘤：Yescarta®的获批基于一项单臂、公开标签、多中心的临床试验。接受Yescarta治疗的患者客观缓解率（ORR）为72%（完全缓解率为51%，部分缓解率为21%）。缓解持续时间中位数为9.2个月1。

       参考资料： FDA database. https://www.fda.gov/media/108377/download(accessedAug 2019)

       5、Blinatumomab

       由安进（Amgen）研发，于2014年12月3日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，2015年11月23日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，于2018年9月21日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，商品名为Blincyto®。

       Blinatumomab是一种双特异性scFv抗体，靶向于CD19和T细胞CD3，在CD3+T细胞和CD19+的B系淋巴细胞间形成突触，诱导CD19+细胞定向裂解。该药批准的适应症为费城染色体阴性的复发难治的B细胞起源的急性淋巴性白血病（ALL）。

       Blincyto®是一种静脉滴注用冻干粉， 每瓶含35 μg Blinatumomab。推荐剂量为第 一疗程的第 1-7天每日9 μg，第8-28天每日静脉滴注28 μg，第二疗程第1-28天每日静脉滴注28 μg。

       临床结果：

       Blincyto®的安全性及有效性是在一项开放标签、多中心、单臂研究中进行评估的，该研究纳入了185名费城染色体阴性复发或难治性前体B-cell ALL患者。所有患者均以静脉输注Blincyto®治疗，在第 一个疗程中， 第 一周以9 mcg/天为起始剂量，在之后的3周中，保持28 mcg/天的剂量，而在接下来的第2个及以后的疗程中，始终以28 mcg/天为目标剂量。在全部的185名接受治疗的患者中，他们至少接受了一次Blincyto®的输注；平均疗程为两个个(范围：1-5)。试验的主要终点为在使用Blincyto®治疗两个疗程内疾病完全缓解伴部分血液学恢复(CR/CRh*)率。结果显示，在185名可评价患者中有77名（41.6%）在前2个治疗周期内达到CR/CRh*终点，大多数的缓解（81%，62/77）发生在治疗周期1内。

       参考资料：

       https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125557lbl.pdf