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       7月6日，思路迪宣布其主打产品3D-229注射液——GAS6/AXL抑制剂（GAS6饵蛋白融合蛋白）获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）颁发的临床试验通知书，获准加入全球MRCT（国际多中心临床试验）III期临床试验。

       该研究是一项随机、双盲、对照、适应性III期临床研究，旨在评估3D229联合紫杉醇治疗铂耐药复发性卵巢癌（PROC）的有效性与安全性。这是该类产品在国内首 个获批的III期临床试验。该品种已于美国及欧洲开展治疗PROC的III期关键性试验中进行评估。此次获批的中国III期临床试验作为MRCT一部分，将加速3D229尽快在中国市场上市。

来源：思路迪官网

       3D-229

       3D-229（AVB-500）是一种靶向GAS6-AXL通路的重组融合蛋白，可对GAS6/TAM通路中的配体GAS6进行有选择性的高亲和力中和，目前在海外及国内均处于临床研究阶段。3D-229（AVB-500）曾获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗铂耐药复发性卵巢癌。

       GAS6-AXL信号通路是促进肿瘤生长及转移、肿瘤免疫逃逸与药物耐受的关键通路。AXL及其配体GAS6在许多恶性肿瘤中都有高表达和活化，如膀胱癌（>45%），肾癌（>70%），胰 腺癌（70%），乳腺癌（>75%），肺癌（18-48%），卵巢癌（>70%）以及前列腺癌等。3D229对GAS6的亲和力比野生型AXL受体强约200倍，因此可以有效抑制GAS6-AXL的信号传导通路。

GAS6-AXL信号通路，来源：Aravive公司官网

       GAS6是AXL唯一的激活配体。在临床前模型中已证实，3D229可以通过结合GAS6来中和其活性，从而对GAS6-AXL信号传导通路进行选择性抑制。

       GAS6-TAM通路抑制或者联合其他现有的肿瘤治疗方法，包括传统化疗、放疗和靶向治疗等，都显示出了较好的抗肿瘤作用，因此该通路作为癌症治疗的新靶点引起了广泛关注。

       3D-229（AVB-500）由美国Aravive公司开发，2020年11月11日，思路迪宣布与Aravive公司达成授权合作协议。根据该协议的条款， Aravive 将获得1200万美元的签约款，并有资格获得最高2.07亿美元的开发和商业里程碑付款。此外，思路迪医药还将按AVB-500在大中华区的年度净销售额向Aravive支付分段销售提成。思路迪医药将获得大中华区肿瘤领域内AVB-500的独家临床开发及市场化权利，并参与AVB-500的全球临床试验。Aravive保留除授权范围内其他区域的权利并且继续推进AVB-500在美国及其他区域的临床开发及市场化。

       临床试验布局

       在海外，目前3D-229（AVB-500）已成功完成铂耐药性卵巢癌(PROC)适应症的美国Ib期临床试验；正在进行评估PROC的III期关键性试验；此外，也处于评估该品种治疗透明细胞肾细胞癌的1b/2 期临床试验 (NCT04300140)；计划在2021下半年启动评估AVB-500 在胰 腺癌一线治疗中的 1b/2 期试验的 1b 期部分；根据公司信息，未来将评估该品种在许多其他肿瘤类型中，包括急性髓细胞白血病和三阴性乳腺癌中的治疗效果。

AVB-500研究进度，来源：Aravive公司官网

       在2021的SGO（Society of Gyncologic Oncology）年会行，Aravive公布了AVB-500评估PROC患者的Ib期临床试验（NCT03639246）的结果。AVB-500在评估PROC患者的Ib期临床试验显示出了潜在疗效。10 mg/kg剂量组37例疗效可评估患者整体ORR为21.6%(8/37)。15mg/kg剂量组5例疗效可评估患者中，1例达到CR，2例部分缓解(PR)， 2例疾病稳定(SD)。20mg/kg剂量组7例疗效可评估患者中，1例达到PR，1例SD, 5例疾病进展(PD)。

安全性数据，来源：Aravive公司官网

       在国内，3D229已在多项临床试验中展示出良好的安全性和抗肿瘤疗效，此前I/IIa期临床试验结果表明，3D229联合紫杉醇数据显示ORR为35%（8/23，包括2例CR）。且具有良好的安全性，无严重或剂量限制性不良事件报告。此外，试验结果显示在血清中循环游离的GAS6出现剂量相关的减少，此作为3D229的有力的药效动力学标志物。

       卵巢癌市场空间巨大

       卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而位居第三位。卵巢上皮癌死亡率居各类妇科肿瘤首位，对女性生命造成严重威胁。据弗若斯特沙利文数据，2015年中国卵巢癌发病人数达50200，并与2019年增长至53900，年复合增长率为1.8%。2020年中国卵巢癌新发病人数约为55300人，估计卵巢癌的发病人数将继续增长，到2024年将达到58100，到2030年将达到61800。

       中国卵巢癌过往的标准疗法包括根治性手术及铂类化疗。尽管经过初始含铂化疗后得到缓解，但大多数卵巢癌患者都会无可避免地复发，约85%的卵巢癌患者会复发。卵巢癌预后差，70-80% 的患者确诊时已是中晚期，5 年生存率仅40%。由于现有治疗选择有限且疗效欠佳，铂耐药复发性卵巢癌患者有巨大的未满足临床需求。

       根据弗若斯特沙利文最新统计数据，我国2020年卵巢癌治疗药物市场规模达142.3百万美元，预计2030年达到十亿美元。因此，PROC治疗药物拥有巨大的市场潜力。

       3D-229已在多项临床试验中展示出良好的安全性和抗肿瘤疗效，期待能成为广大肿瘤患者提供更有效的治疗选择。

       参考资料

       1.思路迪官网

       2.Aravive官网