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       PD-1——作为在近几年来在医药圈最高频最热门的靶点，造就了Opdivo，Keytruda等一众席卷全球的重磅炸 弹类药物。在去年，Keytruda销售额更是高居全球药物销售额第二位，其为默沙东带来了143.8亿美元的收入。换句话来说，PD-1不仅成就了默沙东、BMS（百时美施贵宝）等一众老牌MNC，也吸引了无数想要逆袭的后来者。

       在国内，PD-1的竞争更是一片红海，据西南证券统计，全球154个PD-1药物有85个是由中国企业研发或合作开发，占比达到55%。国内PD-1单抗获批上市6个，申请上市3个，处于Ⅲ期临床阶段7个，预计未来 2-3年国内上市的PD-1单抗将达到15个，面对在如此内卷的局面，国内企业将如何寻求破局，也将备受期待。

       PD-1开发状况如同“下饺子”，面对这样的局面，估计大多数药企和PD-1的故事还没开始，就有可能结束了。面对拥挤的PD-1赛道，不管是已经冲过终点线的，还是正在冲刺的，很多药企都已经选择另辟蹊径，试图找到另一条无人走过抑或是人迹罕至的路。

       此时，与PD-1同属免疫检查点抑制剂的CTLA4、LAG-3、TIGIT、TIM-3、Galectin-9等后起之秀就开始吸引业界关注的目光与各大药企布局，而作为这些靶点之中的LAG-3更是被众多专家看好成为仅次于PD-1的首要靶点，再加上尚未有药物上市的LAG-3市场空白，所以LAG-3也成为了不少药企梦想中的蓝海。免疫治疗时代，大家都希望找到下一个吸金靶点。那么，随着越多越多的药企入场，继PD-1之后，顶着光环的LAG-3能满足业界期待吗？

       LAG-3的前世今生

       LAG3（淋巴细胞激活基因3，又称为CD223）是一种免疫检查点受体蛋白， 主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。它是免疫球蛋白家族中一个重要的负性共刺激分子，表达于细胞**T细胞和Treg细胞，目前LAG-3靶点距离首 次被发现也走过了三十多年的时间。

       LAG-3有两种不同的作用机制：首 先是LAG-3可作为抗原递呈细胞（APC）激活剂，通过与APC表面的主要组织相容性复合体II类分子（MHC II）相结合，能够激活APC，这会导致细胞**CD8阳性T细胞数量的增加和激活，通过这一机制LAG-3能够增强对癌症抗原的免疫反应。

       另一方面，LAG-3可作为T细胞的负调控因子，当在激活CD8阳性T细胞上表达的LAG-3与MHC II类分子结合的同时，T细胞受体（TCR）会与APC上的MHC Ⅰ类分子结合，LAG-3结合停止钙信号传导，从而导致细胞因子生成减少和免疫应答下降。通过这种方式，LAG-3以与CTLA-4和PD-1相似的方式负反馈调节T细胞的细胞增殖、激活和稳态，而这一机制对癌症和自身免疫性疾病可以起到重要作用。

       联用PD-1、LAG-3开发大战硝烟并起….

       此前有分析称在未来几年里，LAG-3将会在除黑色素瘤以外的其他多种肿瘤领域将迎来爆发式的发展，但由于对该靶点的生物学功能知之甚少，加上后期临床结果差异过大，使得LAG-3丧失了早期发展的机会。而目前针对LAG-3的临床开发进展也在一定程度上印证了这句话。

       说起LAG-3的临床开发又不得不提一句PD-1，对于大多数实体瘤患者来说，PD-1药物只对20%-30%的患者有效，在这些应答的患者中，后续仍会有10%-15%的患者出现耐药，因此，将PD-1药物与其他药物联合使用，已成为提高肿瘤免疫疗法临床疗效的主流策略。由于LAG-3和PD-1在机制上具有互补性，因此LAG-3抑制剂变得备受关注。

       因此，已经成功开发出PD-1药物的公司无疑掌握了先手优势，在Opdivo被Keytruda全面压制的局面下，BMS在对LAG-3的布局上目前领 先了自己的老对手默沙东一个身位。

       在今年3月，BMS宣布该公司的抗LAG-3抗体药物Relatlimab与Opdivo联用后在治疗转移性或不可切除的黑色素瘤初治患者的Ⅱ/Ⅲ期临床试验中，与Opdivo单药相比，患者的无进展生存期为10.12个月，远远超过单药的4.63个月，这一良好的临床数据也让BMS一举成为了首 个完成LAG-3药物Ⅲ期临床试验的公司。而BMS这一临床Ⅲ期试验的成功，无疑又给LAG-3药物的成功开发打了一剂强心针。

       尽管拥有了先发优势，但BMS能顺利成为最终赢家吗？就目前来看，默沙东似乎并不同意，因为默沙东也已经对LAG-3做出了充分布局，在先前的ASCO上，默沙东也公布了LAG-3靶点药物Favezelimab和Keytruda的临床I期数据，公布的数据显示包含了完全响应和部分响应数据。此外，默沙东也已经与另一家LAG-3领头Biotech公司Immutep在近些年连续达成合作并就两家的当家产品进行联用，以此来探索在几种不同实体瘤中的疗效，目前联用方案也正在进行Ⅱ期临床试验。

       除了BMS和默沙东，Immutep公司也在精心布局LAG-3这一靶点多年后迎来了收获期，通过与默沙东、辉瑞、诺华等跨国公司合作与自身积极研发，目前Immutep已经拥有多款进入临床试验的LAG-3药物，其中Eftilagimod Alpha已经进入了临床Ⅱ期。

       由此可见，BMS在前，默沙东和Immutep在后，在一段时间内LAG-3药物的开发会呈现三足鼎立之势，BMS临床开发进展最快，默沙东适应症布局最广，Immutep技术最为成熟，谁能利用好现有优势并做到扬长避短，谁就有可能引领将来有可能发生的LAG-3革命。

       国内信达、恒瑞、再鼎等先后入局 未来谁主沉浮？

       国外的LAG-3药物开发正在如火如荼地开展，国内各大药企当然不会选择故步自封。

       尽管有分析指出LAG-3靶点在生物学功能和发挥疗效的具体机制上还存在很多未知点，连研发的药企目前也不知道药物与其配体实际结合的程度。尽管存在着一定的不确定性，但基于LAG-3的巨大潜力，国内药企的积极性丝毫没有受到影响，反而愈加火热。

       数据显示当前国内已有10个LAG-3新药在研，包括6款单抗、3款双抗以及1款非抗体融合蛋白。进展最快的是浙江时迈药业和再鼎医药，当前均进展至临床Ⅱ期，前者为LAG-3单抗，而后者为PD-1/LAG-3双抗，除此之外，信达、恒瑞、科伦博泰也布局了该靶点。

       在这片新开拓的战场中，没有选手愿意从一开始就处于落后。最典型的就是信达生物，其同时布局了LAG-3单抗和双抗（PD-L1/LAG-3），此前信达就宣布了LAG-3双抗药物已显示出体外疗效及体内疗效均优于抗LAG-3单抗与抗PD-L1单抗的联合疗法。由此不难看出，信达生物希望通过多轮驱动的方式来确保该靶点万无一失。

       就科学角度而言，LAG-3的发现与崛起为肿瘤患者带来了新的希望，相信在经过更多研究之后，越来越多的未知领域将会被揭晓，而随着科学进程的推进，也许将会有越来越多的入局者，LAG-3会成为下一个PD-1吗，这个问题仁者见仁，但相信不管是业界还是资本，都不会希望LAG-3又陷入“中国式内卷”漩涡。

       而作为看客的我们唯一能做的，就是见证谁能在目前处于一片开阔地的LAG-3赛道上胜出，相信时间也会给出答案。

       参考文献：

       【1】LAG-3: from molecular functions to clinical applications，Takumi Maruhashi , Daisuke Sugiura , Il-mi Okazaki , Taku Okazaki, doi:10.1136/ jitc-2020-001014;

       【2】A bright future for LAG-3? Top analysts see an arms race in the making, but drugmakers need a biology breakthrough, Kyle Blankenship, Endpoints News.