7月29日,中国国家药监局药品审评中心(CDE)公示显示,诺华(Novartis)公司的1类新药ABL001片获得两项临床试验默示许可,拟开发用于治疗慢性髓性白血病(CML)慢性期成人患者。
01
CML发病机制和治疗药物
CML是一种发生在多能造血干细胞中的恶性骨髓增殖性肿瘤,其特点为外周血中粒细胞显著增多,导致贫血、出血、多器官感染浸润等症状。CML在中国的发病率为(0.39~0.99)/10万,中位发病年龄为45~50岁,该病病程发展缓慢,患者脾 脏多肿大,依照自然病程可分为慢性期、加速期和急变期。
随着2018年电影《我不是药神》的热映,CML用药难的现状被人们所了解。电影中没有提到的是,“神药”在服用一段时间之后会因病人产生耐药而失效,病人需要不断更换新一代的药物,才能长期生存。
作为一种单基因驱动的疾病,95%以上的患者均发生BCR-ABL基因融合。BCR-ABL融合是CML发病的主要分子机制,也是其有效治疗靶标。
一代ABL抑制剂格列卫的上市给CML的临床治疗带来革命性进步,大幅提高了CML患者的存活时间,但很快出现的靶蛋白突变耐药限制了进一步的临床治疗效果。
二代ABL抑制剂能够克服大部分的突变耐药,但对T315I等突变无效;而T315I突变是最为常见的耐药类型之一,发生率约20%。已上市的二代ABL抑制剂包括2007年诺华开发的尼洛替尼以及2012年百时美施贵宝开发的达沙替尼等。
2012年,三代ABL抑制剂泊那替尼上市,尽管可以克服T315I突变耐药,但该药尚未获批进入中国,同时该药会引起与治疗相关的动脉血栓形成和肝 脏**风险,被美国FDA打上黑框警告,其临床使用受到严重限制。这意味着,对于现有ABL抑制剂耐受的CML患者而言,更安全、有效的治疗药物仍是尚未被满足的、急需的临床需求。
02
ABL001克服耐药的作用机制
为了满足这一需求,诺华率先布局了第四代BCR-ABL1变构抑制剂——ABL001。变构效应是指:蛋白质通过与配体或者其他蛋白质结合,发生结构的变化,从而改变生理功能的效应。在各种调节蛋白构象的方式中,变构效应直接、快速、有效。
具体到ABL001,其作用机制是模仿自然界中通过增加脂质链尾(肉豆蔻酸)来调控蛋白。一般情况下ABL1肉豆蔻酰化N-末端,占据了激酶结构域中一个空口袋;ABL001通过和这个位点结合,从而恢复了对激酶活性的抑制。ABL001起到了变构抑制的作用。这种独特的作用机制和传统的TKI不同,因此对传统TKI耐药的肿瘤也有强效抑制活性,且对含有T315I抗药突变的肿瘤表现出了纳摩尔级的活性。
目前ABL001已在一项名为ASCEMBL的III期临床试验初步分析中达到主要终点。该研究主要针对经治慢性CML患者,他们此前曾接受过两种以上TKI的治疗,并且对TKI治疗产生耐药性或不耐受。
ASCEMBL研究结果显示:与活性对照相比,ABL001能显著改善患者的主要分子学反应(MMR)率。主要分子学反应指的是,通过PCR检测到血液中的BCR-ABL基因水平达到未接受治疗CML患者的1/1000以下。
目前,国内方面进展最快的是深圳市塔吉瑞生物医药有限公司(以下简称塔吉瑞)的TGRX-678,该BCR-ABL1变构抑制剂已经进入临床开发阶段。同时,临床前的动物实验显示其毒副作用极低,预测治疗窗口十分可观。TGRX-678是国内首 个且研发进展最快的第四代BCR-ABL1变构抑制剂,也是全球第二款BCR-ABL1变构抑制剂。
03
变构调节剂的优势与研发瓶颈
变构药物的优势主要体现在以下几个方面:1.克服耐药性:在抗肿瘤治疗中,耐药性问题一直是个难题,变构调节剂作用于靶点的不同位点,基于不同的作用机制发挥药效,能够克服获得性耐药;2.高选择性:变构位点的同源序列较低,氨基酸残基保守性低,因此具有更高的选择性、更低的脱靶**和更低的给药剂量;3. 变构调控可能更精准:有些蛋白功能窗口较小,既需要调控又不能过度调控,而变构调节剂可以双向调节蛋白功能,发挥精准调控作用等。
变构药物虽有很大的优势,但也具有巨大的研发瓶颈:变构位点/蛋白发现、变构调节剂的筛选。目前已报道的变构分子大多是通过高通量筛选实验偶然发现的,难以预期和设计变构药物先导化合物和蛋白靶标分子机制的影响,这无疑增加了药物开发的难度。
04
变构调节剂的市场前景
中国全国白血病发病情况调查显示,CML的年发病率为0.36/10万。国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39~0.55/10万。
2018年,肿瘤TKI药物市场规模达到1670亿人民币;白血病相关TKI药物市场规模达到590亿元人民币;ABL靶点肿瘤药市场为308亿元人民币。专家预计,最近五年,白血病相关TKI年均复合增长率为8.1%左右。
ABL001 和TGRX-678拥有较高的技术门槛、优越的性能、相应的市场空间,如果产品最终上市,必将转变为巨大的利润。有理由相信,未来BCR-ABL1变构抑制剂将会成为下一个药物研发的掘金之地,有望产生重磅炸 弹级别的全新药物。
CML是人类历史上第 一种可以通过小分子靶向药物进行有效治疗的癌症,然而部分患者出现耐药或对药物不耐受的情况仍然是临床上的一大挑战。
由于变构调节药物显示出巨大的开发前景及其较传统药物的显著优势,靶点变构效应已被确立为药物发现的新机制,引发了变构药物发现、优化以及临床开发的热潮。除了CML,BCR-ABL1变构抑制剂还有望用于治疗其它肿瘤或疾病,大幅拓展其临床适应症和药用价值,期待后续临床研究取得好的结果。
药物创新是永恒的话题,尽管创新的道路上荆棘丛生,但是前景一片光明。
参考:
1. Hughes, et al. (2019). Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa1902328;
2. Novartis investigational novel STAMP inhibitor asciminib (ABL001) meets primary endpointof Phase III chronic myeloid leukemia study. News Release. Novartis. August 26,2020. Accessed August 26, 2020. https://bit.ly/2Qpmc7c;
3. From http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25.
合作咨询
肖女士 021-33392297 Kelly.Xiao@imsinoexpo.com