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       2020年底，世界卫生组织发布的最新癌症负担数据显示：全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过肺癌，成为全球第一大癌，乳腺癌市场势必迎来更大的需求！自首 个CDK4/6抑制剂帕博西尼于2015年上市至今，其单品的全球市场份额已＞50亿美元，且通过预测，5年后的2026年，已上市的4个CDK4/6抑制剂产品总市场份额将＞120亿美元。那么，市场如何分配？是否有其他品种加入分羹？对药品的创新与仿制有哪些启发？请看本稿件。

       1、已上市的4个CDK4/6抑制剂

       乳腺癌，是女性最常见的恶性肿瘤，治疗方法的不断革新很大程度改善了患者的总体生存和预后。2018年，美国临床实践中接受CDK4/6抑制剂＋内分泌一线治疗的患者比例已达到48.7%，但在中国CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗临床应用相对滞后。

       现今，全球上市的CDK4/6抑制剂品种共4个，而用于HR阳性、HER-2阴性进展期乳腺癌的品种仅为3个，分别为帕博西尼（Palbociclib）、瑞博西尼（Ribociclib）、阿贝西尼（Abemaciclib）；另一个CDK4/6抑制剂曲拉西尼（Trilaciclib）获批适应症为“小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制”，当然，其乳腺癌适应症尤其是TNBC的临床正在进行当中，故在此一起讨论。

       ▲图片源：中华肿瘤杂志2021年4月第43卷第4期

       2、4个上市品种的临床定位

       首 个上市的CDK4/6抑制剂Palbociclib，在最早的药效学模型中即是针对CDK4/6激酶以及经典的MDA-MB-453乳腺癌细胞模型，方向非常确定；获批上市的首 个适应症也是与来曲唑联合使用用于晚期/转移性乳腺癌。

       再之后获批的适应症以及第2个、第3个上市药物的临床适应症均是针对乳腺癌；直到第4个获批的上市药物，另辟新径，如上所述获批适应症为“小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制”。现将已上市的4个CDK抑制剂获批适应症整理如下：

       表：已上市CDK4/6抑制剂获批的适应症

       PS：除上述适应症外，其他肿瘤如肝癌、脑癌、畸胎瘤、子宫内膜癌、脂肪肉瘤、前列腺癌、胰 腺癌、NSCLC、黑色素瘤、胆管癌、套细胞淋巴瘤、神经胶质瘤、白血病等恶性肿瘤的临床工作也在进行当中。

       3、120亿市场，如何分布？

       120亿美元市场的计算，是来自于对4个CDK4/6抑制剂未来5年的预测，而市场份额最高的品种依旧是Palbociclib，其2026年的市场份额将超过65亿美元。紧随其后的并非第2个获批的Ribociclib，而是第3个药物Abemaciclib，2026年的市场份额预计将超过35亿美元；而Ribociclib和第4个药物Trilaciclib的市场份额将在5~20亿美元之间。

       那么，为什么Palbociclib能一直控制如此高的市场份额且时间长达如此之久？除临床适应症一直在引领该类药物外，其他一些临床数据也都在支撑着这些市场份额。

       如其药代动力学特征，一些重要的参数如达峰时间、半衰期、使用剂量，均有较好的数据表现。另Palbociclib在人群中的使用情况，也表现较好，其在老年人、心血管疾病、胃肠疾病、肝胆疾病、高凝疾病等患者人群中均可使用。而Ribociclib在心血管疾病、肝胆疾病人群中慎用，Abemaciclib在胃肠疾病、高凝疾病人群中慎用。

       那为什么Abemaciclib未来的市场表现相对更具潜力呢？可能是与其研发定位有关。Abemaciclib在针对该类药物乳腺癌大方向的同时，还加深了透血脑屏障方面的研究，且早期试验给出了积极的反馈效果，但尚需进一步的临床试验加以证实。

       4、国内CDK4/6抑制剂的创新与仿制

       创新品种，国内对于CDK4/6抑制剂的开发，最受关注的为恒瑞开发的SHR6390，现已进入到NDA阶段，并纳入CDE突破性治疗药物程序，适应症为“联合氟维司群用于经内分泌治疗后进展的HR阳性/HER2阴性的复发或转移性乳腺癌”，如若顺利获批，国内患病人群受益匪浅。

       除恒瑞外，国内对于CDK4/6抑制剂的开发，还有山东轩竹、中国药科大学、上海瀚森、甘李生物、贝达药业、正大天晴、重庆复创、浙江同源康、广州必贝特、基石药业、上海勋和等。

       仿制品种，如首 个药物Palbociclib，进行仿制注册申报的企业有齐鲁制药、江苏豪森、江苏奥赛康、北京康立生、南京正大天晴、南京济群医药、南京海纳医药、山东罗欣、哈尔滨景泉医药、浙江海正等；其中，获得首仿的企业为齐鲁制药。

       其他品种如Ribociclib、Abemaciclib，国内尚无企业对其进行仿制跟进；但对于Trilaciclib，国内的先声制药已开发该品种，且是以进口的申请类型进行注册申报；由此，又进一步看到CDK4/6抑制剂的同质特点，同时又显示出药物开发过程中的差异优势！

       参考：

       1.中华肿瘤杂志2021年4月第43卷第4期.

       2.药智数据

       3.FDA官网数据

       4.中国CDE官网信息