银河娱乐网页版彩票 环糊精在医药产品开发中的应用进展

       环糊精（简称CD）是一类由吡喃葡萄糖单元通过α-1，4-糖苷键链接而成的大环分子，其中最常见的环糊精分别含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α、β和γ-环糊精。环糊精空间结构近似于截锥体，葡萄糖单体的羟基裸露在外侧，这种特殊的分子结构使得环糊精具有外缘亲水、内腔疏水的特殊性质，脂溶性的药物分子可以结合到环糊精的疏水性腔穴中形成主客体包合物，从而提高药物溶解度、增强药物稳定性、降低毒副作用、改善药物生物利用度及掩盖药物本体气味等，因此在制药工业中被广泛使用。

       然而，天然CD在某些方面具有一定局限性，如水溶性低、**大，不利于使用等，利用化学改性等手段通过对结构中游离羟基的烷基化、羟烷基化或酯化，可合成水溶性好、无定形、物理稳定性高、生理**低的CD衍生物，以提高其应用性能和应用范围。目前常用的有羟丙基CD、甲基CD和磺丁基CD等。

       1．环糊精在药物传递系统中的作用

       药物增溶：溶解度是药物本身的重要参数之一，CD类高分子材料可以与某些难溶性药物形成包合物，大幅度提高其溶解度，提高药物溶解度的CD材料多为改性后水溶性较好的CD分子。

       提高药物稳定性：药物-CD包合物可认为是在药物分子周围构建了一层高分子材料的“保护衣”，阻隔了不稳定的药物分子受到周围敏感环境的影响，防止药物水解、氧化、酶解、异构重排等，对药物稳定性的提高程度取决于嵌入CD内腔的药物基团对于整体药物分子稳定性的影响，并且与形成的药物-CD包合物的稳定性密切相关，

       降低毒副作用：药物-CD包合物在一定程度上可降低药物的给药剂量，进而减少药物的毒副作用；在某些情况下，CD可抑制药物结晶，降低由药物结晶所引起的组织**；CD还可通过阻隔药物分子与血管壁上皮细胞的直接接触而减轻药物对血管的损害。

       改善药物生物利用度及掩味：CD改善药物的生物利用度主要基于对难溶性药物溶解性及溶出度的提高，促进其胃肠道的有效吸收。此外，通过与药物形成包合物，CD亦可掩盖药物本体的气味、抑制药物挥发等。

       2. 环糊精在已上市医药产品中的应用

       2.1 天然环糊精

       天然的α-CD、β-CD是最早用于药物制剂的CD材料，CD在上市制剂中的作用主要有增溶、稳定、促进溶出、掩盖物料本体味道等。例如，盐酸头孢替安酯片剂遇水后形成凝胶状结构，减弱了药物的溶出，与α-CD形成包合物后，α-CD可有效抑制凝胶的形成、加速药物溶出。前列腺素PGE2是具有类催产素作用的一类化合物，它能够用于帮助分娩。但PGE2化学稳定性差，在一定环境下，极易发生水解、脱水或异构化而失去生理活性，这个缺点使得前列腺素PGE2在给药途径和应用上都变得极为复杂。人们将β-CD应用到PGE2的药物分子中，极大地增强了PGE2的稳定性，1976年日本市场上出现了一个环糊精类药物Prostarmon E。Prostarmon E药物在用于分娩中显现了许多优势，它可以用于对催产素不敏感的人群，帮助分娩同时也降低了分娩后的出血几率。

       值得强调的是，未修饰的天然CD，尤其是α-CD、β-CD，注射给药时肾**较大，故大部分用于口服和外用制剂，几乎不用做非肠道给药的制剂辅料。上市产品中也有以α-CD为稳定剂的药物制剂PGE1-α-CD被批准用于海绵体内注射，其原因可能在于在其处方中，α-CD使用量较小不会导致严重的毒副作用。

       2.2 改性环糊精

       改性CD种类众多，目前市场上常用的有甲基化-β-CD（RM-β-CD）、羟丙基-β-CD（HP-β-CD）、SBE-β-CD、羟丙基-γ-CD（HP-γ-CD）等。其主要合成方法均是以CD葡萄糖单体中的C2-OH和C3-OH为修饰位点，进行改性。HP-β-CD和SBE-β-CD是已获FDA批准的2种可注射型CD辅料。与β-CD相比，HP-β-CD安全性高，水溶性强，但对于药物的包合能力随之下降，且羟丙基的取代度越高，包合能力越弱；SBE-β-CD结构中具有羧基，故与药物间的相互作用既可通过疏水作用，亦可借助药物与材料间的静电相互作用，且本身由于带电而水溶性大幅度提高。迄今为止，以改性CD作为辅料上市的制剂已达10余种，且数量不断增加，尤其在注射剂方面，由于改性后的HP-β-CD和SBE-β-CD等的卓越性能，已有多种注射剂、输液剂被批准进入临床。

       辉瑞公司开发的三唑类抗真菌药物伏立康唑粉针剂，商品名Vfend，于2002年被FDA批准上市。伏立康唑有口服制剂和注射剂2种剂型。对于一般情况的真菌感染，采用伏立康唑口服制剂，但对于某些急症或不能口服给药的患者，伏立康唑注射剂药效更为显著。但伏立康唑溶解度低，pH3时仅为0.2g·L-1，且水溶液中不稳定。目前市售Vfend中以SBE-β-CD为增溶剂，与主药伏立康唑共溶后冻干，制成粉针剂，使用前复溶，很好地解决了伏立康唑注射剂开发中存在的问题。

       CD及其衍生物具有独特的优良性能，可以提高药物溶解性、稳定性，改善其生物利用度、降低毒副作用，在数十种上市制剂中已有应用；但其本身溶解性、肾**等问题依然在某些方面限制了此类材料的进一步应用，尤其在注射剂领域，CD类辅料的安全性仍然需要密切关注，故对于此类材料的修饰改性、共混复合以提高水溶性、降低**仍为研究的重点。总之，在某些情况下，CD具有众多优势，且可替代**较大的有机溶剂和表面活性剂，具有广泛的应用前景。

       参考文献：

       [1]郄淑燕,郝莹,刘宗建,王锦,席家宁.环糊精聚合物及其生物医学应用的研究进展[J].化学学报,2020,78(03):232-244.

       [2]钱康,孙海锋,慈天元,柯学.环糊精在上市医药产品中的应用研究进展[J].药学进展,2016,40(07):483-489.

       作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。