银河娱乐网页版 创新技术迭代 四款ADC药物同台竞技

       12月22日，辉瑞公司的注射用奥加伊妥珠单抗在中国获批，适应症为复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病的成年患者。

       2020年是我国ADC药物的元年，武田的Adcetris和罗氏的Kadcyla相继上市。2021年，荣昌生物的HER2 ADC药物——维迪西妥单抗获批上市，标志着国产ADC药物的诞生。随着奥加伊妥珠单抗的上市，我国已有4款ADC药物获批上市，本文将通过分析四款ADC药物，为ADC的投资提供建议。

       1、奥加伊妥珠单抗

       奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin，Besponsa，贝博萨）是一款靶向CD22的ADC药物，由辉瑞公司与合作伙伴联合开发。奥加伊妥珠单抗是由靶向CD22的人源化IgG4单抗Inotuzumab、可剪切的腙键和卡奇霉素组成，DAR=6。

       从结构上分析：

       （1）Inotuzumab是一款靶向CD22的单抗，可与细胞膜表面的CD22靶点结合。CD22是B细胞急性淋巴白血病细胞表面的特异性靶点，在90%的B细胞急性淋巴白血病细胞表面高表达。

       （2）腙键属于可剪切的linker，依靠酸水解，在血液中会出现断裂的现象。有研究发现腙键在血液中稳定的时间约为30分钟，因此运用腙键的ADC药物仅可用于血液肿瘤，而无法用于实体瘤的治疗。

       （3）卡奇霉素是一类烯二炔类抗生素，属于DNA抑制剂。当ADC药物裂解后，卡奇霉素从偶联物上水解分离，进入细胞核，与DNA小沟结合，导致DNA双螺旋链断裂，癌细胞死亡。值得一提的是，辉瑞在ADC药物的设计中，十分青睐卡奇霉素，在Mylotarg和Besponsa中都采用卡奇霉素作为小分子毒素。

       图：奥加伊妥珠单抗结构

       数据来源：Pfizer

       2017年8月，FDA加速批准Besponsa上市，适应症为成人复发或难治性B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）。Besponsa的上市许可基于Ⅲ期INO-VATE ALL试验，试验结果显示，Besponsa组中患者的完全缓解率（CR）为81%（95% CI：72%-88%），化疗组的CR仅为29%（95% CI：21%-39%）。在所有CR患者中，接受Besponsa治疗的患者其最小病灶残留（MRD）的阴性率为78%（95% CI：68%-87%），化疗组的这一数字为28%（95% CI：14%-47%）。此外，Besponsa组患者的中位数总生存期（OS）为7.7个月，化疗组数据为6.2个月，OS并未出现明显改善。

       Besponsa在美国获批时间已超过4年，但销售额似乎并不乐观。根据辉瑞2020年财报，在主要药品销售额榜单中，Zirabev（贝伐珠单抗）实现1.43亿美元销售额，位居榜单末位。榜单中并未出现Besponsa的销售额数据，因此Besponsa 2020年销售额或不足1亿美元。此外，英国国家健康保险协会（NICE）在Besponsa上市初期，拒绝将Besponsa用于成人白血病的治疗，原因在于NICE认为Besponsa的患者生存收益并不显著，这一决定直至2018年底才撤销。

       2、维布妥昔单抗

       2020年8月，武田制药的注射用维布妥昔单抗（Adcetris，安适利）在中国正式上市，适应症为CD30阳性的复发/难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）和经典性霍奇金淋巴瘤（cHL）。

       维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin）是一款靶向CD30的ADC药物，由靶向CD30的人鼠嵌合单抗Brentuximab、瓜氨酸-缬氨酸二肽连接子和MMAE组成，DAR=4。Adcetris最早由Seattle Genetics研制，2009年，公司与武田达成协议，后者获得Adcetris除美国和加拿大以外国家的商业化权力。

       从结构上分析：

       （1）Brentuximab是一款靶向CD30的单克隆抗体，CD30是肿瘤坏死因子超家族成员，高表达于经典霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、正常的活化B或T细胞及NK细胞，在正常细胞不表达。

       （2）MMAE是一种微管蛋白抑制剂，可与细胞质的微管蛋白结合从而阻滞细胞周期的G2/M期，使细胞死亡，广泛用于ADC药物中。与另一个Auristatin类毒素MMAF相比，MMAE由于不携带电荷，可跨膜发挥旁观者效应（Bystander effect），造成旁杀伤。

       图：Adcetris化学机构

       数据来源：Seattle Genetics

       2011年，Adcetris获FDA批准上市，成为全球第二款获批上市的ADC药物，目前，Adcetris在全球已获批六项适应症，包括与化疗AVD方案联用一线治疗cHL、用于至少二次前序化疗失败后的经典型霍奇金淋巴瘤等。试验表明，针对复发或难治性间变大细胞淋巴瘤，58例患者中97%的复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤患者可实现肿瘤缩小，其5年生存率提高至60%。针对经典型霍奇金淋巴瘤，94%的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的患者可实现肿瘤缩小，其中位总生存期（OS）从历史27.6个月提升至40.5个月。

       得益于多项适应症，Adcetris销售额稳步增长，全球销售额已突破12亿美元。2020年，Adcetris在美国和加拿大市场实现销售额6.58亿美元，其他市场实现销售额594亿日元（5.56亿美元），合计12.14亿美元。据Clarivate预测，Adcetris的全球销售额在2024年将突破20亿美元。

       图：Adcetris全球销售额

       数据来源：武田/西雅图基因

       3、恩美曲妥珠单抗

       2020年1月，恩美曲妥珠单抗获NMPA批准上市，适应症为接受了紫杉烷类联合曲托珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。2021年6月，恩美曲妥珠单抗在国内获批第二项适应症，为单药治疗接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。

       恩美曲妥珠单抗（Kadcyla，T-DM1）是罗氏研发的一款HER2 ADC药物，由曲妥珠单抗、MCC linker与DM1组成，DAR=3.5。DM1是一种微管抑制剂，可破坏细胞内的微管网络，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。T-DM1采用不可裂解Linker，因此无旁观者效应。

       图：T-DM1化学结构式

       数据来源：罗氏

       恩美曲妥珠单抗于2013年获美国批准上市，目前已先后获批HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗和HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。其中，恩美曲妥珠单抗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌适应症的获批基于EMILIA研究，试验结果显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1显著改善了患者的中位PFS（9.6 vs. 6.4个月），总生存期（OS）也由25.1个月延长至30.9个月，客观缓解率达43.6%，显著高于对照组的30.8%。

       凭借显著的疗效和独特的机制，恩美曲妥珠单抗迅速在全球市场崭露头角，2019年已跻身“重磅炸 弹”。2020年全球市场销售额达17.45亿瑞士法郎，同比增长25%。

       图：恩美曲妥珠单抗全球销售额（亿瑞士法郎）

       数据来源：罗氏

       4、维迪西妥单抗

       2021年6月，维迪西妥单抗获NMPA批准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。

       注射用维迪西妥单抗（RC48）是荣昌生物研发的一款HER2 ADC药物，由Disitamab、MC-Val-Cit-PAB和MMAE组成，DAR=4。其中，Disitamab是一种与曲妥珠单抗不同的HER2表位并对HER2亲和力更高的新型抗体，曲妥珠单抗的EC50达20.1pM，而Disitamab的EC50仅6.4pM。

       图：注射用维迪西妥单抗分子结构及优势

       数据来源：荣昌生物

       维迪西妥单抗胃癌适应症的获批基于一项单臂、开放、多中心的Ⅱ期关键性临床试验，研究数据表明，维迪西妥单抗治疗晚期胃癌客观缓解率达24.4%，中位无进展生存期（PFS）达4.1个月，中位总生存期（OS）为7.6个月。这一研究表明维迪西妥单抗在既往接受过2线及以上化疗的局部晚期或转移性胃癌患者中具有突出的疗效。

       更可喜可贺的是，在2021年医保谈判中，维迪西妥单抗携手泰它西普，成功挺进医保，是国内首 款也是唯一一款纳入医保目录的ADC产品。此外，2021年8月，荣昌生物与西雅图基因达成一项全球独家许可协议，以潜在高达26亿美元的价格将维迪西妥单抗在亚洲区域以外的权益授予西雅图基因，这一交易数额刷新了中国制药企业单品种海外授权交易的最高纪录。

       5、总结

       随着奥加伊妥珠单抗在国内获批，我国已有4款上市的ADC药物。从研发的角度，ADC药物代表着技术的最前沿，未来发展势头强劲。但从商业化的角度，在我国，ADC药物由于售价较高，距离商业化成功或尚存在距离。根据米内网数据，T-DM1的售价高达27632元/支，维布妥昔单抗的价格也高达15620元/支。因此，对于高价药物而言，纳入医保或许是药物放量的关键，目前荣昌生物的维迪西妥单抗已率先纳入医保。

       除了关注药物价格外，适应症是影响药物销量的另一个关键因素。奥加伊妥珠单抗在美国上市多年，但销售数据难言亮眼，与ALL适应症患者人数较少有关。而维布妥昔单抗和恩美曲妥珠单抗销售额持续攀升，一方面与适应症覆盖人群息息相关，乳腺癌和经典型霍奇金淋巴瘤患者人鼠较多，另一方面，不断拓宽的适应症扩大了药物的使用场景，如维布妥昔单抗已获批六项适应症。