银河娱乐网页版网页版 合成致死FIC遭遇无效 重磅药物IP必遭围剿？

       近日，华威医药挑战阿斯利康奥拉帕利晶型专利获部分无效成功事件，触动了国内药品行业久违的知识产权敏感神经。知识产权的“茅”与“盾”，再次与国内药品战场进行了一次有结果的交锋，而交锋过后，对于药品行业来说，更多的是对专利的思考，以及对专利撰写的更多学习。

       01PARP抑制剂背景

       奥拉帕利（Olaparib），何许药物？

       这是一个具里程碑式的FIC，是首 个上市的PARP抑制剂，同时也是首 个“合成致死”概念下的上市药物。

       奥拉帕利最初的上市时间是2014年，之后又相继上市了Rucaparib、Niraparib、Talazoparib；而国内，2020年批准了恒瑞医药的氟唑帕利(Fluzoparib)。2020年，帕利类药物已拥有近20-30亿美元的市场份额，临床适应症主要指向卵巢癌、乳腺癌。

图1.1 已上市的5个帕利类药物结构

       （图片源：J. Med. Chem. 2020, 63, 14151-14183）

       02本次专利无效目标

       目标专利，“4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的多晶型物”，专利申请号200780038855.1，优先权日为2006年10月17日，授权公告日为2012年06月06日，专利权人“库多斯药物有限公司”。

       本次专利无效的发起者，即无效请求人为“南京华威医药科技集团有限公司”，据南京华威官网信息透露，公司“在开发奥拉帕利新晶型的同时主动发起A晶专利的无效挑战，以避免专利纠纷”。

       再进一步查询奥拉帕利的国内注册申报信息，发现除阿斯利康于2013年即以原研进口对该产品进行申报外，国内已有多家药企对该品种进行了注册申报，且大都为化药3.1类，具体申办方除本次发起专利无效的南京华威医药外，还有山东罗欣药业、连云港宏创药业、江苏豪森药业、石药中奇制药、四川科伦、北京科莱博医药、北京康立生医药、瑞阳制药、正大天晴、连云港润众制药等；且当前大都已获批临床。

       03专利无效过程

       本次专利无效，决定号为53361，专利无效的法律依据是“专利法第26条第4款”和“专利法第22条第3款”，决定要点是“如果所属领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出该技术方案，也没有理由和/或证据足以怀疑发明或者实用新型在权利要求范围内不可实施，则认为权利要求能够得到说明书的支持”。

       南京华威医药科技集团有限公司，于2021年06月08日向国家知识产权局提出了无效宣告请求，其理由是权利要求1-3得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定，权利要求1-16不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利全部无效，同时提交了如下证据：

       表3.1 南京华威提供的证据

       此时，申请人认为：证据3说明书实施例9中化合物168公开了奥拉帕利的化合物结构，权利要求1保护的晶型A不具备预料不到的用途或效果，因此不具备创造性；权利要求2和3保护的是奥拉帕利晶型A的制备方法，证据4公开了本领域已知控制药物晶型转变的方法，其中包括选择合适的结晶溶剂，控制适宜的温度均可得到不同的晶型，证据5公开了晶型加热达到转变温度时，可能发生晶相转变；混悬性液体制剂在贮存过程中常常发生晶型转变现象，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2和3也不具备创造性。权利要求4至16保护的是包含奥拉帕利晶型A的药物组合物以及奥拉帕利晶型A的用途，基于证据3公开的内容，相应地，权利要求4至16也不具备创造性。

       经正常流程后，专利权人提出如下反证：

       表3.2 专利权人提供的证据

       回复中，专利权人认为：权利要求1中限定的10个特征峰足以将保护的晶型与其他晶型区分开，证据2中的晶型L的粉末XRD图谱与涉案专利的晶型A存在显著区别，权利要求能够得到说明书的支持；涉案专利实际解决的技术问题是提供一种不含溶剂且稳定的奥拉帕利结晶形式，难以提供不含溶剂的奥拉帕利结晶形式这一技术问题的发现和提出本身就是非显而易见的。

       请求人于2021年09月16日提交了意见陈述书以及证据7至证据9：

       表3.3 南京华威继续提供证据

       随之，请求人重述了权利要求1得不到说明书的支持以及不具备创造性的理由，且证据7能够证明固体药物的多晶型现象普遍存在，证据8能够证明药物溶剂化物普遍存在，不能认为提供一种不含溶剂的奥拉帕利结晶是解决的新的技术问题。关于不含溶剂的晶型A的制备工艺是本领域的常规技术，涉案专利中涉及三种制备晶型A的方法，包括从混合溶剂(甲醇-水、乙醇-水)中重结晶及种晶法，证据9也教导了将化合物混合于混合溶剂中加热回流，冷却、过滤等重结晶步骤，同时也教导了采用甲醇-水或乙醇-水作为混合溶剂以及种晶的方法。

       之后，进行口审，口审重点信息如下：

       请求人放弃使用证据8和证据6作为参考资料使用，专利权人认可证据1至5、7和9的真实性和公开性；请求人明确证据9使用第39-40页，关于第39页3.1标题下的第1-2段，第40页关于混合溶剂的选择和具体操作。

       关于反证，请求人认可反证1的译文准确性以及反证2的真实性和公开性，但不认可反证1的真实性，理由是出具反证1证言的证人是专利权人的员工，与其存在利害关系，且未到庭作证，反证1中的谱图的时间可以随意更改，谱图上显示的日期晚于涉案专利的优先权日。专利权人称出具反证1的证人经多次努力不能登录远程审理系统故不能出庭作证，远程展示了反证1的公证文件原件；反证1涉及的是专利权人开发的奥拉帕利的晶型研究，只能由专利权人的员工来作证；关于时间，由于反证1的内容是用于证明按照通常方法得到的是溶剂化物，这是在涉案专利说明书中已经记载的，反证1记载的在后完成的实验结果进一步验证了上述结论，该在后完成的实验证据应当能够用于上述证明目的；

       请求人明确其关于创造性的证据结合方式同无效宣告请求书，且证据9作为公知常识用于权利要求2和3的创造性评价，专利权人认为请求人无效宣告的书面意见中没有针对权利要求2和3结合公知常识的证据组合方式。请求人于2021年11月17日提交了庭后代理词。

       04本次无效最终结果

       基于上述内容，合议组最终决定：“宣告200780038855.1号发明专利权利要求1，3-16无效，在授权公告文本权利要求2的基础上继续维持该专利有效。”

       而做出上述决定的理由，主要由下述信息组成：

       首先，本无效宣告请求审查决定是以本专利授权公告的文本为基础作出的；

       合议组不认可反证1的真实性；

       公开不充分的问题，在本领域中，选取几个特征峰对特定晶型进行定义，通常是基于一定的目的进行综合考量，并无严格限制，本领域技术人员能够明确权利要求1请求保护晶型A，根据权利要求1列出的特征峰，能够将晶型A与其他溶剂化物晶型区分。因而，权利要求1的保护范围即要求保护晶型A，请求人据此提出的权利要求1得不到说明书支持的理由不能成立。另，由于权利要求1已经限定了2θ°的误差值是“±0.1°”，如上表所示，证据2也有多个不在权利要求1限定的位置的特征峰的位置，因此，涉案专利权利要求1并未包含证据2的晶型。综上，请求人依据证据2提出权利要求1得不到说明书支持的理由不能成立；

       创造性的问题，专利权人所进行的涉案专利说明书[0040]段记载的溶剂以及反证1所记载的结晶方法得到了奥拉帕利溶剂化物并不足以阻碍本领域技术人员不通过其他方法以及其他溶剂进一步进行奥拉帕利的晶型研究，也无法证明获得奥拉帕利的晶型存在技术壁垒，并且如前所述说明书第[0211]-[0233]段实施例3步骤(c)和(d)分别记载了从甲醇水溶液和乙醇水溶液中悬浮、搅拌加热回流、重结晶同样得到了奥拉帕利晶型A，进一步证明本领域技术人员可通过多种方法尝试来获得奥拉帕利的晶型A。因此，对于专利权人的主张，合议组不予支持。

       对于权利要求4-16，证据3已经公开了化合物的药物组合物以及相关制药用途的基础上，在所引用的权利要求1不具备创造性的情况下，由于权利要求1的晶型A不具备创造性，相应的药物组合物以及相关制药用途亦不具备创造性。因此，权利要求4-16也不具备创造性。

       对于权利要求3，对本领域技术人员而言，本领域技术人员出于寻找制备过程更为方便快捷或提高药物化合物稳定性的目的，有动机结合其他现有技术和公知常识尝试制备晶型。因此，权利要求3相对于证据3、证据4和证据5和公知常识的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。

       最后的重点，权利要求2。权利要求2限定的方案一的制备方法中先从选自二氯甲烷和乙腈的溶剂重结晶；先用乙醇处理结晶的奥拉帕利；用水处理结晶的奥拉帕利以除去所捕获的乙醇：而证据4、证据5和证据9仅仅是泛泛描述了影响晶型的一些可能的条件，以及重结晶的基本原理可选择的混合溶剂等。请求人未主张上述证据具体对权利要求2方案一的奥拉帕利晶型A的制备步骤提供了具体何种教导，请求人主张使用的上述证据的相关部分并不能证明采用权利要求2限定的方案一中各个步骤和条件是本领域常规技术手段，请求人据此提出的权利要求2不具备创造性的理由不能成立。

       05总结与讨论

       首先，华威医药知识产权部的现阶段获胜，是非常值得肯定的，这是国内专利无效战场的一次成功尝试，且同时对自家产品的商业化进程起到了积极的作用。另重磅药物遭遇专利无效，几乎将是必然过程。

       其次，我们从技术角度来分析下。

       大的方向，晶型专利领域很难守住，已是业内不争的事实；倒推十年之前的所有晶型专利，如果以现阶段本领域技术人员的能力来看待十年前呈现的专利文本，认真打起来的话，盾很难不破。

       审查过程中，无论是本领域技术人员，还是审查员，都已具备了很高的本领域技术能力；且同时，对化合物、药物的成药，有“动机”去进行实践尝试，这个“动机”，可以说是即让人高兴又让人心酸。

       未来，晶型专利怎么防？再进一步扩展到最为重要的化合物专利怎么防？是当前国内创新药申办方研究人员的一个非常重要的须持续更新解决方案的问题。虽然，在一定程度上，是产品与知识产权融合促进创新的过程，但同时也是行业竞争越来越激烈的真实写照。而对于当前国内仿制药集采，创新药内卷的大环境下，无疑加重了这个行业的竞争性与从业人员的紧张性。不过，这就是当下中国药品行业的现阶段特点，而且相信，未来还会更难，但唯有不断创造加强企业与从业者的软硬实力，才能承受环境所带来的各种挑战！

       参考资料：

       1. 南京华威官网 http://www.huawe.com/ctt/7/13.htm

       2. J. Med. Chem. 2020, 63, 14151-14183

       3. 新浪医药《合成致死：PARP抑制剂市场攀升，未来谁来分羹？》

       4. http://36.112.95.124/reexam_out2020New/searchdoc/decidedetail.jsp?jdh=53361&lx=wx

       5. 专利复审和无效http://www.cnipa.gov.cn/col/col2632/index.html