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热门推荐: 癌症 靶向药物 KRAS
作者:小药丸  来源:CPhI制药在线
  2022-02-21
KRAS基因是人类癌症中最常见的癌症驱动基因之一,与包括肺癌、结肠癌、胰 腺癌、白血病等在内的诸多常见癌症相关,早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点。

备战KRAS靶点

       KRAS基因是人类癌症中最常见的癌症驱动基因之一,与包括肺癌、结肠癌、胰 腺癌、白血病等在内的诸多常见癌症相关,早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点

       通常,携带KRAS突变的患者,对靶向治疗药物没有效果或者效果很差,几乎所有靶向药都在KRAS基因突变面前遭遇了滑铁卢。常见的EGFR突变阳性肺癌患者使用EGFR靶向治疗药物厄洛替尼可以获得60%的反应率,但是对于同时携带KRAS突变的患者,反应率会骤然下降到5%以下。

       令人失望的是,鉴于KRAS蛋白的特殊结构,从这一靶点发现之后的近40年里,没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此,KRAS一度被认为是不可成药靶点。

       安进Sotorasib获批上市 打破KRAS不可成药性

       2021年5月底,由安进公司开发的Sotorasib经FDA加速批准上市,商品名为Lumakras,适用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌患者。据悉,这款创新药物能够与KRAS G12C结合,将蛋白质锁定在非活性状态,防止其发送驱动不受控制的细胞生长信号。作为全球首 款KRAS靶向治疗药物,Sotorasib的获批上市攻破了这种不可成药靶点的堡垒,将给无数携带KRAS突变的癌症患者带来生存的新希望!

       FDA对于Sotorasib的上市批准基于一项名为CodeBreaK 100的Ⅱ期临床试验。发表于国际知名医学杂志《新英格兰医学杂志(NEJM)》上的试验结果(NCT03600883)显示,126 名 KRAS G12C 突变的患者中,客观缓解率达到了37.1%,疾病控制率为80.6%,中位总生存期达到了12.5个月,缓解效果快且持久,同时未发现新的安全性问题。

       2022 年 1 月,继美国之外,Sotorasib先后在日本和欧洲获批上市,适应症为治疗 KRAS G12C 突变阳性、不可切除、晚期和/或复发性非小细胞肺癌。

       百济神州将Sotorasib引入中国市场

       2019年11月,百济神州与安进达成了全球肿瘤战略合作,涉及到共同开发包括Sotorasib等在内的多款药物疗法。2020年7月,百济神州国内递交了这款药物的临床试验申请,已获准临床;2021年1月中旬,CDE官方网站显示,安进/百济神州共同申报的KRAS G12C抑制剂AMG 510(Sotorasib)被纳入拟突破性治疗品种,拟定适应症为携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

       国内在研KRAS 靶向药物开发概览

       据统计,目前国内共有 24 个KRAS 靶向药物在研项目,涉及到的本土制药企业包括了再鼎医药、信达生物、贝达药业等10家,大部分在研项目均处于临床前开发阶段。

       其中,进度最快的是再鼎医药的 Adagrasib,处于Ⅲ期临床阶段,开发适应症为结直肠癌,该药物系再鼎医药从Mirati Therapeutics公司引进的一款研究性、高选择性的口服小分子KRASG12C抑制剂;诺华制药的JDQ443、信达生物的GF-105、加科思的JAB-21822、益方生物的D-1553均处于Ⅰ/Ⅱ期临床阶段。

国内进展较快的KRAS G12C靶向在研药物

       资料来源:西南证券

       另外还有4项在研药物处于Ⅰ期临床阶段,包括了璎黎药业的YL-15293、贝达药业的BPI-421286、健艾仕生物的GEC-255及勤浩医药的GH35,开发适应症均为实体瘤。值得一提的是,上述国内在研的这些药物均以KRAS G12C为靶点

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