在众多药企追逐靶向和免疫治疗药物的同时，蛋白降解疗法也引发了越来越多企业的关注，成为新药研发领域的又一新方向。近日，新兴生物技术公司Plexium宣布完成1.02亿美元的融资，以开发新一代靶向蛋白降解（targeted protein degradation，TPD）疗法。本轮融资由BVF Partners和TCG X领投，新投资者Softbank Vision Fund 2、RA Capital Management、Surveyor Capital（Citadel旗下公司）、Pappas Capital及其他现有投资者参投。
此次获得的资金将使Plexium能够加速推进其研发项目进入临床，包括一种选择性降解IKZF2转录因子的分子胶，以及针对CDK2、SMARCA2和其它未公开高价值靶标的选择性蛋白降解剂等。
PROTAC&小分子单价降解剂
在人体中，致病蛋白的过度表达成为疾病发生发展的重要原因，那么可以利用特殊手段，将这些致病蛋白送到蛋白酶体里进行降解，从而治疗疾病吗？答案是肯定的，并且这个手段的关键点就在于，如何让致病蛋白被泛素化。这一系列过程都涉及到我们熟知的PROTAC技术。
PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合体）是一种双功能小分子，是由靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体通过Linker连接构成的，利用泛素-蛋白酶系统识别、结合并降解疾病相关的靶蛋白。PROTAC技术最 大的优势之一是使靶点从“不可成药性”变成“可成药性”，在肿瘤、自身免疫性疾病领域已经取得了进展，同时在克服耐药性方面表现出巨大的潜力。从2001年全球首 个PROTAC分子诞生，到2019年首 个PROTAC药物ARV-110进入临床，靶向蛋白降解疗法受到了学术界和制药及生物技术行业的高度关注。
相比PROTAC技术，Plexium着重开发的是单功能分子，通过DELPhe平台识别出一系列小分子单价蛋白降解物，这些小分子能够与靶标蛋白或E3连接酶单独结合，通过调节E3连接酶的选择性泛素化，导致蛋白的构象变形，最终诱导致病靶蛋白降解。
目前全球范围内进入临床研究阶段的小分子降解剂公司不到20家，市面上也未有获批的小分子降解剂药物问世，而在这个新兴赛道中，Plexium作为管线还未进入临床研究阶段的选手，究竟是什么吸引了资本的青睐？
Plexium公司独有的DELPhe平台
Plexium公司着重发展单价降解剂。其DELPhe平台以DNA编码库（DEL）+表型筛选（Phe）而命名。平台的关键在于小型化，结合了DNA编码文库筛选的广度和基于细胞的深层多路表型筛选的深度，能够高通量筛选从皮升到纳升体积的DNA编码小分子文库，从而识别出与E3连接酶结合的新型小分子。这种小分子可以与靶标蛋白或E3连接酶单独结合，导致蛋白构象发生变化，最终降解靶标蛋白。
作为一种独特的药物发现引擎，其优势在于利用DEL技术能够低成本快速合成和筛选DNA编码，并将DNA编码库的筛选扩展到基于细胞的功能性检测中去。此外，该平台非常适合研究E3连接酶以及调节E3连接酶活性对细胞表型的影响，并可用于鉴定结合E3连接酶的新型小分子，针对特定的活性谱对小分子进行优化。
DELPhe平台筛选机制（图片来源：Plexium公司官网）
由于DNA编码库能够一次分析和筛选数百万个小分子，可以对同一个E3连接酶进行多次平行筛选，因此通过DELPhe平台筛选出来的降解小分子可以控制和调节E3连接酶的降解模式。
Plexium独有的技术优势
作为一家生物技术初创企业，Plexium成立于2017年，总部位于加利福尼亚。借助 DELPhe 平台，Plexium 已经开发出针对靶向蛋白质降解的综合方法，能够发现从分子胶到单价降解剂的各种靶向蛋白质降解模式。
Plexium 的研发管线（图片来源：Plexium公司官网）
Plexium 拥有多条研发管线，包括多种分子胶以及单价蛋白质降解剂，比如选择性降解 IKZF2 转录因子的分子胶，治疗重要蛋白质（CDK2 和 SMARCA2）的选择性降解剂等。现阶段，Plexium 正在探索基于新型 E3 连接酶的分子胶。
其中，IKZF2转录因子在immuno-oncology信号传导中起着重要作用，是一个极具潜力的癌症靶点。在我国也有生物制药公司（标新生物）在开发针对IKZF2的分子胶降解剂，目前也还处于临床前研究阶段。
另外两个靶点CDK2和SMARCA2分别是调节细胞周期的关键因子和转录激活因子，其降解剂分别用于治疗HER2-/ER+乳腺癌、非小细胞肺癌。
在小分子降解剂研发赛道上，E3泛素连接酶结合物的筛选是一大技术壁垒。人体内中有超过600种E3泛素连接酶，每一个E3都有自己的组织分布特性、特异性底物等，但对它们的成药能力还知之甚少。Plexium专有的DELPhe平台有潜力解决这一难题，通过DEL筛选，能够潜在访问所有的E3连接酶，帮助发现新型的E3连接酶调节疗法，利用靶标特异性降解测定和表型筛选来发现可降低细胞中靶蛋白水平的小分子。
Plexium历经多轮融资
Plexium 融资情况（图片来源：CB Insights）
成立至今，Plexium多次获得了资本的青睐，目前已进行了多轮融资。
2019 年 10 月，Plexium宣布完成 2800 万美元的 A 轮融资；2020 年 1 月，该公司又完成 3500 万美元的融资（ A 轮融资的延伸），使 A 轮融资总额达 6300 万美元。随着 B 轮融资的完成，Plexium 的融资总金额已经达到 1.65 亿美元。
另外，2 月 3 日，Plexium 和安进（Amgen）签署了一项独家的、全球性的多年研究合作和许可协议，以识别新型靶向蛋白质针对具有挑战性的药物靶点的降解疗法。
根据协议条款，合作最初将集中于两个项目，安进拥有增加额外项目的选择。Plexium有资格获得基于研发、监管和商业进展的里程碑付款，总额可超过5亿美元。安进拥有推进至预定临床前开发阶段的每个项目的商业化许可，并将负责全球开发和商业化。
靶向蛋白质降解技术通过改变蛋白质稳态来干预和调控疾病的过程，是近年备受医药企业青睐的一个重要研究领域。希望随着科学的进步和技术的发展，在这个全新的赛道上可以取得更多突破性的成就，早日造福广大患者。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/plexium-raises-102-million-to-advance-protein-degradation-pipeline-/；
2.https://www.plexium.com；
3. Plexium Announces $102m Financing to Advance Pipeline of Targeted Protein Degradation Therapies and Technology Platform. Retrieved February 23, 2022, from https://www.plexium.com/plexium-announces-102m-financing-to-advance-pipeline-of-targeted-protein-degradation-therapies-and-technology-platform/；
4.Plexium. Retrieved February 3, 2022, from https://www.plexium.com/platform-plexium-e3-ligase-drugs/.
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