银河娱乐网页版体育真人 肿瘤领域靶点NAMPT潜力如何？能否成为下一个热门赛道？

       具有临床优势的潜力靶点，是创新药研发企业争相寻找的目标。然而，面对当今全球的新药研发形势，已很难将一个极 佳的潜力靶点据为己有，尤其是对于竞争最为激烈的肿瘤领域。

       那么，新靶点是否带着高风险去跟，老靶点是否能解决已有的临床问题，都是新药研发者所不得不做出的抉择。如NAMPT，这个已经经历了一定开发的肿瘤领域靶点潜力如何？根据现有药物特点如何进行产品跟进？国内药企为何对其产生一定的青睐？

       01

       NAMPT/发现&分布&功能

       1994年，首 次从激活的人外周血淋巴细胞的cDNA基因库中筛选出其编码基因，当时被命名为PBEF；2001年，发现PBEF在细胞内具有NAMPT（nicotinamide phosphoribosyltransferase）的活性，因而又称NAMPT；2005年，逐渐证实PBEF、NAMPT和visfatin实际上是由一种基因编码的同一个蛋白质分子。

       NAMPT广泛表达于人骨髓、肝、肌肉、内脏脂肪等器官和组织，并表达于免疫细胞、心肌细胞、成纤维细胞、神经细胞等多种细胞，但星形胶质细胞不表达NAMPT，可见该蛋白在生理及病理状态下均有重要作用。胞内NAMPT主要分布于胞质、胞核和线粒体，以ATP为激活物，作为NAD补救合成途径的限速酶而发挥其生物学功能，参与能量代谢、还原性生物合成、抗氧化反应、细胞存活以及死亡。胞外，NAMPT具有生长因子作用，如在干细胞因子和白细胞介素7存在时，NAMPT可促进前B细胞克隆形成并有利于B细胞成熟，这也是其最初被称为PBEF的由来。

       肿瘤患者体内细胞内与细胞外NAMPT均比正常对照有明显升高，已有研究证明结直肠癌、胃癌、黑色素瘤、胶质瘤、乳腺癌患者体内，NAMPT的含量明显增高。

       图1.1 iNAMPT和eNAMPT在癌症中的标志和功能

       （图片源：doi.org/10.1016/j.semcdb.2019.05.001）

       02

       细述NAMPT代谢路径

       通过上述对NAMPT的发现、分布、基本生物学功能的介绍，下面重点介绍下NAMPT周边的重点标志物，以及相互作用。

       现阶段关于NAMPT介绍的文献，大都将其与NAD相连通，如此就关联了NAD的生物学特性，并同时与表观遗传、肿瘤微环境关联。

       NAMPT通过促进5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）中的核糖组分与NAM可逆性结合，使NAM转化为NMN，进而NMN在NMNAT作用下转化为NAD。如细胞内NAMPT含量不足或酶活性降低，则NAD的合成途径及NAD参与的细胞代谢被阻断，导致肿瘤细胞产生ATP和1，3-二磷酸甘油酸等生物大分子的能力下降，对细胞外葡萄糖缺乏的耐受能力减弱。与此同时，NAMPT通过合成NAD间接影响NAD依赖的酶活性，进而调节肿瘤细胞代谢和NAD合成能力。信号通路见下图。

       图2.1 NAMPT与NAD相关的信号关联

       （图片源：doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.02.004）

       03

       NAMPT抑制剂开发统计

       全球化的新药研发，正在逐渐呈现赛道拥堵状态，任何有希望的靶点，都会得到研究人员的青睐，以期获得一定的市场先机。NAMPT抑制剂的开发，早在多年前即开始了药物开发，并有相关的品种进入了临床研究，但由于一些品种所呈现的安全性问题，停掉了试验和项目。

       早期开发的品种主要有以下几个：FK866、CHS828、CB30865、IS001，最高阶段临床II期；其中，FK866的研究内容较多，又名达珀利那（Daporinad），IS001为其类似物。

       图3.1 早期开发的NAMPT抑制剂

       FK866，开发公司为Apoxis，该公司早于2007年被Topo Target收购，2014年经合并为现在的Onxeo；该化合物的发现来自筛选，能有效地引发人肝癌细胞HepG2凋亡，IC50约为1nM。在酶动力学实验中，NAMPT对底物NAM的最大反应速率为282pM，Km为1.8μM，FK866会剂量依赖性地降低酶的Vmax值，对Km值则有轻微的增加。FK866对酶-底物复合物的抑制常数Ki为0.4nM，对酶的抑制常数Ki为0.3nM。配体与受体的亲和作用如下图所示。

       图3.2 FK866 & NAMPT ~ X射线结构（左）--配体相互作用示意图（右）

       FK866临床研发主要指向B细胞慢性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、黑色素瘤。已完成的临床试验见下表。

       表3.1 FK866已完成的临床试验

       而除了上述文献介绍较多的4个品种外，当前进入临床阶段的NAMPT抑制剂还有处于临床II期的KPT-9274（已与国内徳琪医药合作开发）、临床I期的OT-82；临床前品种则相对较多，近十余个品种有公开报道。

       KPT-9274，由Karyopharm研发，主要用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤和实体瘤。2018年5月，Karyopharm Therapeutics与德琪医药签订协议，德琪医药将拥有在中国、韩国和东南亚国家联盟成员国开发以及商业化KPT-9274所有肿瘤适应症。不过，需要注意的是，KPT-9274是同类首 款p21-活化激酶4（PAK4）和烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）口服抑制剂，PAK4是一种信号蛋白，用于调节多项基础细胞进程，包括胞内运输，细胞分裂，细胞形态与运动，细胞存活，癌症的免疫防御和发展。PAK4与多种参与癌症发展的主要信号分子相互作用，包括beta-catenin，CDC42，Raf-1，BAD和肌球蛋白轻链。NAMPT是一种多效蛋白，在细胞内外行使多种功能，如酶、细胞因子、生长因子和激素等，并且能在细胞内与PAK4形成复合体。在鼠类肿瘤模型中，ATG-019联合抗PD-1疗法表现出的抗肿瘤效果要优于抗PD-1单药疗法，说明该联合疗法有潜力治疗抗PD-1耐药的肿瘤患者。

       表3.2 KPT-9274部分重点临床试验

       04

       小结

       综上，就是NAMPT这个靶点及其药物开发进展的大致情况，可对其总结如下：1）靶点开发时间并不长，开发程度不高，存在继续开发的价值；2）靶点的生物学特点还需要进一步的挖掘，以期更好的对其功能进行理解；3）药物开发程度不高，尚未引起行业大量药企涌入赛道；4）国内已有药企选择进行共同开发，值得深思、挖掘、跟进。