银河娱乐网页版彩票 吸入制剂的工艺创新概况

       吸入制剂是指以特殊装置给药，使药物作用于肺，经呼吸道深部、腔道、黏膜等发挥局部或全身作用的特殊剂型，常用于哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病的治疗。吸入给药途径具有无创、起效快、局部代谢酶少、定位药物输送等优点，根据装置的不同可分为吸入粉雾剂（DPI）、定量吸入气雾剂（MDI）、吸入用液体制剂以及吸入喷雾剂，其中DPI、MDI以及吸入用液体制剂应用较为广泛。近年来，随着空气污染的日益加重、人口老龄化程度持续加深，致使呼吸系统疾病患病率不断上升，吸入给药已成为一种倍受关注的给药方式。

       吸入制剂的工艺创新

       1. 共悬浮技术

       共悬浮递送技术也可称作吸入磷脂微球技术，是利用低密度多孔磷脂微粒吸附不同密度的药物，提供稳定、均匀且易于分散的悬浮制剂，保证递送剂量稳定，提高肺内药物沉积比例。通过共悬浮技术，可解决pMDI中存在的3个问题：①药物递送效率对剂量的依赖性；②超低剂量的药物不能准确递送；③与单药悬浮剂相比，可达到较高微细颗粒比例的药物递送。此外，由于肺表面活性物质中含有丰富的磷脂，多孔磷脂微粒与药物一起被吸入肺部，能显著优化药物的药代动力学特性。

       利用共悬浮技术，低密度多孔磷脂微粒可同时将3种溶解度不同、物理性质不同、化学及药理性质不同的药物与四氟乙烷混合，制备成共悬浮型pMDI。采用共悬浮技术可制备由长效毒蕈碱受体拮抗药格隆溴铵和长效β2受体激动药富马酸福莫特罗组成的复方格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂（GFFMDI），通过2项临床Ⅲb期的交叉研究，证明GFFMDI相较于安慰剂在24h内能明显改善中至重度COPD患者的肺功能。

       2. 吸入微粒制备技术

       可吸入微粒的制备方法包括自上而下技术（如微粉化）和自下而上技术（如喷雾干燥、喷雾冷冻干燥和超临界流体）。传统的药物研磨方法有球磨、胶体磨、锤磨、气流粉碎等。磨粒的大小、形状、表面性质等参数是无法控制的，磨削产生的热量也会促进磨粒的化学降解。喷雾干燥是制备微粒的一种常用方法，但加热会破坏某些产品中的有效成分。冷冻干燥法采用负压和低温条件，但得到的是饼状产品，颗粒直径大、粒度分布广。

       喷雾冷冻干燥法结合了冷冻干燥法和喷雾干燥的优点，是一种新型的粉末制备方法，已用于制备小分子药物、核酸及蛋白多肽类药物等可吸入颗粒。Technosphere和PulmoSphere这2项专利技术均用于制备可吸入微粒，可改善药物的雾化行为、优化颗粒尺寸和分布、提高呼吸道和肺部的药物吸收效果。

       2.1 Technosphere

       Technosphere采用富马酰基二酮哌嗪（FDKP）作为溶剂，可形成2~5μm的微粒。在FDKP微粒的形成过程中，加入蛋白质和多肽，可使其被包裹入微囊化的FDKP微粒中，然后将制得的微粒冷冻干燥，使其转化为适合吸入的粉末。给药后，微粒能迅速溶解而使药物迅速被吸收。采用Technosphere制备的胰岛素比常规胰岛素具有更高的生物利用度，可更有效降低血糖水平，且安全性良好。MannKind公司使用Technosphere技术开发的Afrezza吸入胰岛素产品，已于2014年6月27日获FDA批准上市。

       2.2 PulmoSphere技术

       PulmoSphere技术利用乳化喷雾干燥工艺制备由磷脂组成的多孔海绵状小微粒,其能将不同理化性质或剂量的药物输送到肺部，大大提高药物的递送效率和剂量一致性。PulmoSphere技术不但可用来递送高剂量抗菌药（最高剂量>100mg），还可用于递送治疗哮喘或COPD的低剂量复方制剂（最低剂量<1μg）。

       2.3 超临界流体技术

       超临界流体（SCF）按其在药物制备中的作用可分为溶剂、溶质和反溶剂。利用超临界辅助雾化法技术（SAA）以超临界CO2为溶质，制备了粒径可满足雾化给药的四环素和利福平微粒。利用超临界抗溶剂（SAS）工艺制备出了含有左旋聚乳酸的利福平可吸入微粒。

       2.4超声波结晶技术

       超声波结晶具有可重现的控制结晶特点，可制备出满足颗粒大小、形状、结晶度、晶型等特定要求的药物结晶。美国辉瑞公司已在氟替卡松（Flixotide/Flovent substitute）和丙酸氟替卡松（Seretide substitute）等产品中使用Prosonitron超声反应器和超声结晶工艺技术。

       吸入制剂是药械组合产品，其疗效受处方、吸入装置、患者等因素的综合影响。患者用药依从性差、复方吸入制剂递送稳定性差、热敏感药物颗粒制备困难等问题，通过共悬浮、Technosphere、PulmoSphere、超临界流体等新技术的应用得到了解决或改善。吸入制剂具有安全性高、给药方便、刺激性小等优势，加之其制备工艺的不断改进，未来有望适用于更多类型的药物给药。

       参考文献：

       [1]鲁成浩,刘阿利,王庆娟,冯中,张贵民.经口吸入制剂的研究进展[J].中国医药工业杂志,2022,53(02):175-183.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.002.

       [2]万妮,陈斌,李合,叶伟伦,王慧.肺部吸入给药系统的研究进展[J].中国新药杂志,2021,30(15):1386-1395.

       作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。