SERENA-2 II期试验的详细结果显示,阿斯利康的新一代口服选择性雌激素受体下调剂(ngSERD) Camizestrant 75mg和150mg两种剂量,与芙仕得(通用名:氟维司群)500mg剂量相比,在用于既往接受过内分泌治疗的绝经后雌激素受体(ER)阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者时,在改善无进展生存(PFS)方面均具有统计学意义和临床意义。相关结果在2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上以口头报告的形式公布。
在总人群中,与目前SERD的标准治疗氟维司群相比,Camizestrant 75mg剂量可显著降低疾病进展或死亡风险42%(基于风险比[HR]0.58,90%置信区间[CI]0.41-0. 81;p=0.0124;中位PFS为7.2个月:3.7个月),Camizestrant 150mg剂量可降低疾病进展或死亡风险33%(HR 0.67,90% CI 0.48-0.92;p=0.0161;中位PFS为7.7:3.7个月)。
在预先指定的ESR1突变患者亚组中(占试验人群的36.7%),与氟维司群相比,Camizestrant 75mg剂量降低疾病进展或死亡风险67%(HR 0.33,90% CI 0.18-0.58;中位PFS为6.3个月:2.2个月),150mg剂量降低45%(HR 0.55,90% CI 0.33-0.89;中位PFS为9.2:2.2个月)。Camizestrant在没有检测到ESR1突变的患者中也有疗效,75mg和150mg剂量水平下疾病进展或死亡风险分别降低22%和24%(HR 0.78,90%CI 0.50-1.22和HR 0.76,90%CI 0.48-1.20)。
在其他预先指定的亚组中也观察到有临床意义的PFS获益,包括先前接受过细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂治疗的患者、有肺转移和/或肝转移的患者,以及有ER驱动疾病的患者。
西班牙巴塞罗那Vall d'Hebron肿瘤研究所和SERENA-2 II期试验的首席研究员Mafalda Oliveira博士表示:“这些数据反映出我们为晚期ER阳性乳腺癌患者提供新的潜在治疗选择迈出了重要的一步。根据SERENA-2试验结果,Camizestrant的两种剂量都具有良好的耐受性,并能明显改善患者预后,与目前的SERD标准治疗相比中位无进展生存期几乎翻了一番。”
阿斯利康首席医学官,肿瘤研发首席开发官Cristian Massacesi表示:“Camizestrant在SERENA-2试验中与氟维司群相比表现出有临床意义的改善,这表明我们的新一代SERD有潜力优化晚期ER驱动型乳腺癌患者的治疗效果,无论这些患者的ESR1突变情况,以及之前是否使用过CDK4/6抑制剂。我们致力于为全阶段乳腺癌患者提供创新药物,期待正在进行的Camizestrant III期试验(包括SERENA-4和SERENA-6)有更多发现。”
试验结果摘要:SERENA-2
*具有统计学意义;HR,风险比(根据分层因素[先前使用CDK4/6i和存在肺和/或肝转移] 调整);CI,置信区间;PFS,无进展生存;ESR1m,ESR1突变。
Camizestrant的耐受性普遍良好,其安全性与以前的试验中观察到的一致,没有发现新的安全信号。最常见的治疗后出现的不良事件(TEAEs)在Camizestrant 75mg、150mg和300mg组,以及氟维司群组光盲症(分别为12.2%、24.7%、35.0%和0%)和心动过缓(分别为5.4%、26.0%、40.0%和0%),均为1或2级。在Camizestrant 75mg、150mg和300mg组,以及氟维司群组分别有1.4%、2.7%、5.0%和1.4%的患者出现3级或以上的TEAEs,其中因此中断治疗的只在Camizestrant 75mg组有2名,Camizestrant 150mg和300mg组,以及氟维司群组没有。
阿斯利康为评估Camizestrant治疗晚期乳腺癌制定了广泛的临床开发计划。SERENA-6 III期试验针对使用芳香化酶抑制剂治疗期间出现可检测的ESR1突变的HR阳性转移性乳腺癌患者,评估Camizestrant与CDK4/6抑制剂联合用于一线治疗的情况,SERENA-4 III期试验评估Camizestrant联合palbociclib(CDK4/6抑制剂)用于一线治疗HR阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者的情况。SERENA-6试验考察的适应症已获得美国食品和药物管理局快速通道指定。
关于激素受体(HR)阳性乳腺癌
乳腺癌是最常见的癌症,也是全世界癌症相关死亡的主要原因之一[1]。2020年有超过200万人被诊断为乳腺癌,全球有近68.5万人因此死亡[1]。
HR阳性乳腺癌(表达雌激素或孕激素受体,或两者兼有),是最常见的乳腺癌亚型,大约70%的乳腺癌被认为是HR阳性,HER2低表达或阴性[2]。
HR阳性乳腺癌细胞的生长通常由雌激素受体(ER)驱动[3],针对ER驱动疾病的内分泌疗法被广泛用作晚期乳腺癌的一线治疗,通常与周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂联合[4,5]。然而,许多晚期疾病患者对CDK4/6抑制剂和目前内分泌疗法产生耐药性[5]。 一旦发生这种情况,治疗选择就很有限[5],化疗是目前标准疗法[6],但生存率很低,预估仅30%的患者在诊断后能存活超过五年[2]。
优化内分泌治疗,克服ER驱动疾病患者在所有治疗阶段的耐药性,以及为不再有ER驱动疾病的患者确定新的治疗方法,是乳腺癌研究的积极重点领域。
关于SERENA-2试验
SERENA-2是一项随机、开放标签、平行组、多中心 II 期试验,评估Camizestrant的几个剂量水平与氟维司群相比在晚期ER阳性、HER2阴性乳腺癌中的效果。主要终点是评估Camizestrant(75mg)与 氟维司群(500mg)、 Camizestrant(150mg)与氟维司群的无进展生存(PFS),其中PFS的定义为实体瘤 (RECIST) 版本 1.1反应评估标准定义的 PFS。240名患者被随机分配接受Camizestrant或氟维司群直至疾病进展。次要终点包括24周的安全性、客观缓解率和临床受益率 (CBR)。
关于Camizestrant
Camizestrant是一种有效的新一代口服SERD和完全ERα拮抗剂,已在一系列临床前模型中显示出抗癌活性,包括那些具有ER激活突变的模型。
阿斯利康开展广泛的临床开发计划,评估Camizestrant作为单药或与其他药物联合使用时的安全性和有效性,以应对HR阳性乳腺癌未被满足的治疗需求。
除了SERENA-2试验和正在进行的SERENA-4和SERENA-6试验外,SERENA-1I期试验表明,当单独使用或与CDK4/6抑制剂哌柏西利联合使用时,Camizestrant具有良好的耐受性,并且具有良好的抗肿瘤作用。SERENA-1试验中正在探索与其他组合的研究。
参考文献
1. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
2. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. Available at:?https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed December 2022.
3. Scabia V, et al. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat Commun. 2022; 10.1038/s41467-022-30898-0.
4. Lin M, et al. Comparative Overall Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy vs. Endocrine Therapy Alone for Hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. J Cancer. 2020; 10.7150/jca.48944.
5. Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor-positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022; 28(5):821-30.
6. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419. Accessed December 2022.
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