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热门推荐: 歌礼 ASC41 THRβ
作者:歌礼制药有限公司  来源:美通社
  2022-12-21
歌礼制药有限公司的全资子公司甘莱制药有限公司自主研发的甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂ASC41用于治疗肝穿活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周II期临床试验入组顺利推进。

       歌礼制药有限公司(香港联交所代码:1672,"歌礼")的全资子公司甘莱制药有限公司自主研发的甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂ASC41用于治疗肝穿活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周II期临床试验入组顺利推进。ASC41 II期临床试验是由中国生物技术公司发起的目前进展最快的疗程为52周入组肝穿活检证实NASH患者的II期临床试验,于2022年10月初完成首例患者入组。全部患者入组预计于2023年第三季度底完成。

       2022年12月19日,Madrigal Pharmaceuticals, Inc.公布了Resmetirom (MGL-3196) 疗程为52周的治疗肝穿活检证实的NASH患者III期临床数据。ASC41与Resmetirom临床试验方案对比见表1。

       表1. 歌礼ASC41 II期试验 VS Madrigal Resmetirom III期试验

  ASC41 II期 Resmetirom III期
靶点 THRβ THRβ
剂量

安慰剂、2毫克ASC41、4毫克ASC41,一天一次

安慰剂、80毫克Resmetirom、100毫克Resmetirom,一天一次
是否需要肝穿
治疗周期 52周 52周
入组人数 180人 约1000人
比例 1:1:1 1:1:1
入组人群 肝穿活检确证的NASH患者,纤维化程度为F1(不超过15%)、F2或F3,并伴有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)≥4 肝穿活检确证的NASH患者,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)≥4并伴随1A(不超过3%)、IB阶段纤维化,总纤维化程度为F1的不超过15%;F3至少50%;其余为F2患者
组织学改善的疗效终点 第52周NASH缓解至少达到非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)降低≥2分(炎症或气球样变改善)且纤维化无恶化;或纤维化改善1分且非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)无恶化 第52周NASH缓解至少达到非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)降低≥2分且纤维化无恶化;或纤维化改善1分且非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)无恶化
次要关键终点 第12、24和52周LDL-C下降比例 第24周LDL-C下降比例

       ASC41是歌礼自主研发的一款肝 脏靶向性前体药物,其活性代谢产物可选择性激活甲状腺激素受体β(THRβ)。2021年1月,歌礼宣布ASC41完成一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增的I期临床试验,试验人群为65位低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)大于110 mg/dL的受试者。经过14天每日口服一次ASC41片剂治疗后,受试者的LDL-C显著降低 (https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/454.html) 。2021年2月,歌礼宣布ASC41在超重和肥胖受试者中取得的良好的临床试验结果。数据表明经过14天每日口服一次ASC41片剂治疗后,受试者的LDL-C显著降低 (https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/462.html) 。不同剂量的ASC41和Resmetirom每日口服一次治疗后,LDL-C降低数据比较见表2。

       表2. 经14天每日口服一次治疗后,受试者的LDL-C降低:

       ASC41 VS Resmetirom (非头对头)

LDL-C 2毫克 5毫克 10毫克 20毫克 50毫克 80毫克 100毫克
ASC41* ASC41* Resme tirom** ASC41*** Resme tirom** Resme tirom** Resme tirom** Resme tirom**
14天治疗后相对基线变化(平均值)% -32.8 % -40.8 % 3.2 % -44.8 % 8.8 % -11.3 % -25.4 % -20.9 %

       * 数据来自 ASC41-I期研究

       ** 数据来自 Taub et al. Atherosclerosis 230 (2013) 373-380

       ***数据来自 ASC41-1b期研究

       2021年9月,歌礼在美国完成了ASC41口服片剂的健康受试者药物相互作用和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者药代动力学(PK)的I期临床试验。ASC41主要通过CYP3A4代谢形成活性代谢物ASC41-A,ASC41-A是一种选择性甲状腺激素受体β激动剂。该临床研究结果表明ASC41/ASC41-A与NASH患者人群常用的抗抑郁药物(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs),其中大部分为轻度/中度CYP3A4抑制剂)之间产生具有临床意义的药物相互作用的可能性小;ASC41/ASC41-A的药代动力学特征在健康受试者与NAFLD患者中无显著差异。

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