ADC的战火越烧越旺。不难猜测,未来ADC领域将上演一场残酷的淘汰赛。
面对激烈的竞争,不少海外药企选择“剑走偏锋”。比如,研发DAR(药物抗体比)等于60的超级导 弹,或是将ADC的毒素进行脑洞大开的替换。
在这些黑科技背后,也反映出了ADC研发中的多元化可能性。也正因此,在不断升级技术中,海外药企试图寻找到一种脱颖而出的最优解。
在ADC的竞赛中,国内企业也是重要参战方。那么,同时期的国内药企在做什么?
不可否认,国内ADC技术得到了前所未有的发展,今年重磅频出的license out是直接证明。
但也需要承认的一点是,当下大部分国内药企,都还在跟随着传统第二代、第三代ADC的技术路线照猫画虎。我们所能看到ADC领域的创新,绝大部分都来源于海外药企。
在ADC的新技术上的布局,国内玩家的步履仍然略显迟缓。眼下,ADC竞争逐渐升级,大部分国内药企也该跳出舒适圈,带来一些真正的创新了。
对于国内药企来说,自我进化不一定能赢,但至少能让自己“不害怕”。
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从导 弹到超级导 弹
在一个成功的ADC分子中,除了抗体、连接子、毒素这些基础元件的选择外,DAR(药物抗体比)也是影响ADC效果的一个重要因素。
所谓DAR,指的是每个抗体上连接的细胞毒 药物的数量。
简单理解,DAR是决定魔法子 弹效果的载弹量。DAR越高,意味着子 弹数量越多,对癌细胞造成的杀伤力也越大;反之,DAR越低魔法子 弹的杀伤力也就越低。
当然,诸多因素的制约,导致ADC药物的DAR难以无限叠加。
当携带子 弹过多时,会使得ADC出现意想不到的BUG。比如,容易被免疫系统当作异物清除,疗效大打折扣;或者,子 弹脱落,导致药物出现更高的毒 性。
因此,此前设计的大部分ADC的DAR值都在2—4之间。但是DS-8201的出现改变了这一通识。
通过对偶联方式和连接子的改造,DS-8201的DAR达到了8。更高的DAR,也为其带来更卓越的疗效。
未来,更高DAR的ADC药物并不会让人奇怪。不少Biotech,就在“卷”DAR。
Mersana公司是高DAR的拥趸者。其认为,高DAR值的ADC,对抗原表达水平较低的肿瘤靶点仍可能具有疗效。
基于此,Mersana公司开发了名为Dolaflexin的技术平台,其能够将药物分子连接到Fleximer水溶性多聚体支架上,再将支架与抗体结合。通过这一平台,其ADC药物的DAR最大可达到24。
当然,这还只是理论,目前Mersana研发的靶向NaPi2b的ADC药物XMT-1536,DAR值为10—12。
Mersana公司不是最追求极 致的选手。相比之下,Dantari公司更加疯狂。
Dantari公司拥有一个靶向高容量药物偶联物(T-HDC)平台,可以将毒素聚合包装起来,再将这一包装后的毒素直接与抗体偶联。
理论上来说,这一技术可以使得一个抗体携带60个毒素。目前,Dantari公司基于这一平台研发的DAN-222正处于临床一期。
高DAR与高效ADC之间,不能完全画上等号。就拿XMT-1536来说,2021年9月10日,Mersana公布了XMT-1536治疗卵巢癌的一期临床数据。尴尬的是,XMT-1536出现了量效关系相反,随着药物剂量的升高,ORR反而降低了。
但不管怎么说,药企在克服DAR限制上所作出的创新仍然是值得肯定的。未来,DAR的桎梏如果真能被打破,或许将为ADC带来更加广阔的想象空间。
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万物皆可偶联
为了在ADC赛道中走出一条差异化竞争之路,还有一些药企选择在ADC的偶联物上下功夫。
比如,Avidity Biosciences另辟蹊径,选择与siRNA技术结合。
我们知道,siRNA技术虽然大有可为,但是限制其发展的因素在于siRNA极为不稳定,很容易发生快速降解,缺乏有效的药物递送方法。
在ADC概念的启发下,AOC应运而生。具体来说,AOC是将ADC的毒素,替换为治疗性寡核苷酸(siRNA),从而将siRNA递送至特定细胞或组织,以克服目前siRNA递送的障碍。
Avidity Biosciences研发的AOC 1001,首次实现了将RNA递送到肌肉组织。
在1/2期临床试验中,AOC1001也初步展现出了治疗1型强直性肌营养不良(DM1)的积极结果,所有的患者DMPK都有所下降。
这种通过一个抗体,结合不同的siRNA以治疗不同的肌肉及其它罕见病的组合式创新,在未来很可能帮助药企走出一条差异化之路。
除了AOC之外,还有多种抗体偶联药物也发展的如火如荼,比如说DAC。
DAC是将ADC中的毒素,替换成为蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)。
PROTAC作为一种新兴治疗方法,在对抗肿瘤、病毒、免疫类等多种疾病领域都颇具潜力。然而,PROTAC的药物代谢动力学特性较差,限制了其临床应用范围。
而通过抗体偶联PROTAC,可以使得PROTAC分子靶向特定的肿瘤或组织,并且可以使得一些药物代谢动力学(DMPK)较差的降解剂也可以通过这种方式被递送。
此外,通过对ADC中的毒素进行更换,可以研发出多肽偶联药物(PDC)、抗体片段偶联药物(FDC)、抗体细胞偶联药物(ACC)、病毒样药物偶联物(VDC)、抗体寡核苷酸偶联物(AOC)等多种偶联物。
这些经过改造的偶联物,有潜力出现1+1大于2的疗效。万物皆可偶联,也是值得研发ADC的药企去探索的方向。
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需要广度和深度
在填平洼地的同时,建造山峰及壁垒同样重要。
在ADC药物的研发上,国内药企目前只做到了第一步,填平与全球研发之间的低洼地带。眼下,国内的大部分药企还在围绕着第二代、第三代ADC进行跟随策略。
国内药企们所围绕的研发靶点,基本上都是HER2、Claudin18.2、TROP-2这些热门靶点。
再具体到连接子、偶联方式、毒素的选择上,国内药企所做的也基本上与海外ADC的先驱们,有着相似的图纸。
同时期的海外Biotech们,已开始针对ADC研发一些可能改变未来的黑科技。
这也就意味着,如果国内大部分ADC玩家,继续沉迷在舒适圈中,只能与海外玩家的距离越来越远,陷入低质量的内卷中。
无论是对于药企自身的发展,还是对于整个中国创新药的发展而言,这种低质量的内卷都不是一种好的竞争模式。
对于他们来说,或许到了跳出舒适圈,从内卷走向外卷的时候了。
不管是通过改造DAR、连接子还是偶联物,都有可能为ADC的研发打开一扇新的大门,这也是ADC的魅力所在。
虽然打破内卷很难,在拓展新技术路上必定会充满荆棘、困难重重,但价值的多少和挑战大小,成正比。
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